Fremskridt i forskningen i naturlige aktive ingredienser mod Alzheimers sygdom baseret på målmekanismer
Alzheimers sygdom (AD) er en degenerativ neurologisk lidelse, som er mere almindelig i den ældre befolkning på 65 år og derover. Tidlige kliniske manifestationer af Alzheimers sygdom omfatter svækket korttidshukommelse, som gradvist forværres og ledsages af flere funktionelle svækkelser som sprog, kognition, orientering og dømmekraft, hvilket i alvorlig grad påvirker patienternes daglige evner og endda bringer deres liv i fare. Ifølge World AD Report 2021 udgivet af International AD Association er der ca. 55 millioner demenspatienter på verdensplan, og det anslås, at der er 10 millioner nye tilfælde om året. Demens forårsaget af Alzheimers sygdom udgør ca. 64% af demenstilfældene. Der er næsten 10 millioner AD-patienter i Kina, hvilket gør det til det land med det højeste antal patienter i verden, og det forventes at overstige 40 millioner i 2050. Med den accelererende aldring af den globale befolkning er Alzheimers sygdom ikke kun blevet et vigtigt folkesundhedsspørgsmål, men også et alvorligt socialt problem.
AD debuterer snigende, og sygdomsforløbet er irreversibelt. I øjeblikket kan de lægemidler mod Alzheimers sygdom, der anvendes i klinisk praksis, kun forsinke sygdomsudviklingen, de kan ikke vende tilstanden og har en vis grad af bivirkninger. Udviklingen af højeffektive anti-AD-lægemidler med lav toksicitet er fortsat en alvorlig udfordring for den globale medicinalindustri. De patologiske træk ved AD omfatter hovedsageligt ekstracellulære senile plaques med β-amyloid (A β) som kerne, der dannes i hjernebarken og hippocampus, neurofibrillære tangles (NFT'er) med abnorm fosforylering af tau-protein som kerne og neuronalt tab. Men den dag i dag er patogenesen af AD ikke fuldt ud forstået. Baseret på de patologiske egenskaber ved AD inkluderer det hovedsageligt forskellige teorier såsom A β-teori, tau-proteinteori, teori om kolinerg skade, teori om immuninflammation og tarmmikrobiota, hvilket indikerer, at patogenesen af AD er kompleks, og at forekomsten og udviklingen involverer flere mekanismer. Lægemiddeludviklingsstrategien baseret på forskellige mekanismemål er blevet den vigtigste forskningsretning for nuværende anti-AD-lægemidler.
Naturprodukter indeholder et stort udvalg af aktive ingredienser med egenskaber og fordele ved multikomponent- og multimål-effekter, som er i overensstemmelse med patogenesen af neurodegenerative sygdomme med flere faktorer og patologiske mekanismer ved AD. Med den kontinuerlige optimering af moderne separations- og identifikationsteknologi er screening og opdagelse af effektive, meget selektive og målrettede anti-AD-aktive ingredienser med lav toksicitet fra naturlige produkter en af de vigtige tilgange til udvikling af anti-AD-medicin. Denne artikel er baseret på de nuværende enkeltmåls- og multimålsscreeningsstrategier for udvikling af AD-lægemidler kombineret med forskellige mål, der er involveret i patogenesen af AD, for at gennemgå og opsummere de anti-AD-aktive ingredienser, der er opdaget i naturlige produkter i de senere år, for at give reference til udviklingen af effektive anti-AD-lægemidler.

Naturprodukter har forskellige typer og brede farmakologiske aktiviteter og har altid været en vigtig kilde til udvikling af nye lægemidler. Den høje fejlrate i de nuværende kliniske forsøg med AD-lægemiddelkandidater tjener som en advarsel om, at vi er nødt til at stå over for vanskeligheder og udfordringer i forbindelse med screening af potentielle aktive ingredienser til anti-AD-lægemidler. Når man analyserer den nuværende situation, er der stadig nogle problemer med screening og klinisk anvendelse af naturlige anti-AD-aktive ingredienser. For det første er traditionelle high-throughput-screeningsmetoder ikke længere tilstrækkelige til at opfylde behovene for udvikling af nye lægemidler med den eksponentielle stigning i antallet af opdagede aktive ingredienser. I de senere år har nye virtuelle screeningsteknologier baseret på kunstig intelligens som f.eks. molekylære lighedsmetoder, maskinlæring og dyb læring givet nye muligheder for at opdage hovedforbindelser i naturprodukter på grund af deres betydelige fordele i form af høj effektivitet og lave omkostninger. Derfor vil kombinationen af virtuel screeningsteknologi og eksperimentel verifikation fremskynde opdagelsescyklussen for naturprodukter som nye kemiske rammer eller aktive forstadier til anti-AD-medicin. For det andet kan de nuværende AD-dyremodeller ikke fuldt ud simulere alle de patologiske træk ved AD. Vi er nødt til bedre at forstå de enkelte modellers egenskaber og begrænsninger, bruge flere modeller til at evaluere den terapeutiske effekt af naturprodukter på AD og afklare deres mål og molekylære virkningsmekanismer. Igen har nogle naturlige anti-AD-aktive ingredienser problemer såsom lav biotilgængelighed og vanskeligheder med at krydse blod-hjerne-barrieren. Der er behov for yderligere strukturel modifikation og optimering, eller der bør anvendes modifikationer af doseringsformen og metoder til kombinationsbehandling for at forbedre målselektiviteten og anti-AD-effekten. Ud over plantebaserede naturprodukter udgør naturprodukter fra hav- og svampekilder også nye kilder til udvikling af lægemidler mod AD.

Jeg tror, at der med den fortsatte udforskning af AD's patogenese på det medicinske område, den fortsatte udvikling og fremgang af moderne analytiske teknikker, målrettede screeningsmetoder, computerstøttet lægemiddeldesign og kunstig intelligens-teknologi vil blive gjort betydelige fremskridt i udviklingen af anti-AD-lægemidler fra naturlige produkter.