Diyabet nefropatisi (DN), diyabetin en yayg\u0131n mikrovask\u00fcler komplikasyonu ve son d\u00f6nem b\u00f6brek hastal\u0131\u011f\u0131n\u0131n (SDBH) en yayg\u0131n nedenidir. Diyabetik nefropatinin mevcut patogenezi karma\u015f\u0131kt\u0131r; b\u00f6brek hemodinami\u011findeki de\u011fi\u015fiklikler, iskemi, oksidatif stres, enflamatuar aktivasyon ve renin anjiyotensin aldosteron sisteminin (RAAS) aktivasyonunu i\u00e7erir, b\u00f6brek fibrozuna yol a\u00e7ar ve sonu\u00e7ta b\u00f6brek fonksiyonunu etkiler. Renal fibrozisin zaman\u0131nda bloke edilmesi, DN'nin SDBY'ye ilerlemesini etkili bir \u015fekilde \u00f6nleyebilir.<\/p>\n
RhoA\/ROCK sinyal yolunun a\u015f\u0131r\u0131 aktivasyonu, diyabetik nefropati de dahil olmak \u00fczere \u00e7e\u015fitli hastal\u0131klarda fibroz s\u00fcre\u00e7lerine arac\u0131l\u0131k eder ve fasudil taraf\u0131ndan temsil edilen ROCK inhibit\u00f6rleri iyi anti DN renal fibroz etkileri g\u00f6stermi\u015ftir. Naringenin (NRG), anti aritmi, anti ateroskleroz, anti-inflamatuar, anti fibroz, anti-vir\u00fcs, anti-t\u00fcm\u00f6r ve benzeri gibi \u00e7e\u015fitli etkilere sahip olan narenciye bitkilerinden safla\u015ft\u0131r\u0131lm\u0131\u015f bir t\u00fcr flavonoid bile\u015fiktir. \u0130n vivo ve in vitro ara\u015ft\u0131rmalarda yayg\u0131n olarak kullan\u0131lmaktad\u0131r. Bununla birlikte, naringinin diyabetik nefropatideki (DN) rol\u00fc hakk\u0131nda \u015fu anda s\u0131n\u0131rl\u0131 ara\u015ft\u0131rma bulunmaktad\u0131r. Bu nedenle, bu \u00e7al\u0131\u015fmada, bir DN fare modeli \u00e7o\u011falt\u0131lm\u0131\u015f ve DN renal fibrozisin ilerlemesini g\u00f6zlemlemek i\u00e7in naringin ile tedavi edilmi\u015ftir. Ayn\u0131 zamanda, naringinin RhoA\/ROCK sinyal yolu \u00fczerindeki etkisini daha fazla ara\u015ft\u0131rmak i\u00e7in fasudili pozitif kontrol grubu olarak belirledik.<\/p>\n
32 C57BL\/6 fare rastgele bir \u015fekilde normal grup, model grup, naringin grubu ve fasudil grubuna ayr\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. DN modelinin ba\u015far\u0131l\u0131 bir \u015fekilde \u00e7o\u011falt\u0131lmas\u0131ndan sonra, fareler naringin ve fasudil ile tedavi edilirken, normal grup ve model grup fizyolojik tuzlu su kontrol\u00fc ile tedavi edildi. Fareler, serum kreatinin (Scr), 24 saatlik idrar protein \u00f6l\u00e7\u00fcm\u00fc (24 saatlik Upro), kan glukozu ve v\u00fccut a\u011f\u0131rl\u0131\u011f\u0131ndaki de\u011fi\u015fiklikleri g\u00f6zlemlemek i\u00e7in 12 ard\u0131\u015f\u0131k hafta boyunca \u00f6tenazi edildi; b\u00f6breklerdeki morfolojik de\u011fi\u015fiklikleri g\u00f6zlemlemek i\u00e7in HE ve Masson boyama kullan\u0131ld\u0131; B\u00f6breklerde RhoA, ROCK1, ROCK2, Tip-I kolajen (Col1) ve Tip-III kolajen (Col3) seviyelerini g\u00f6zlemlemek i\u00e7in imm\u00fcnohistokimya kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r; Renal RhoA ROCK1\u3001ROCK2\u3001p-MYPT1'in Western blot analizi, Laminin (LN) ve fibronektin (FN) seviyeleri<\/p>\n
DN nefropatisinin erken patolojik de\u011fi\u015fiklikleri esas olarak glomer\u00fcloskleroz, renal arteriyol hasar\u0131 ve t\u00fcb\u00fcler dejenerasyondur ve yava\u015f yava\u015f renal fibrozise yol a\u00e7ar. Ge\u00e7 a\u015famada, b\u00fcy\u00fck miktarda protein\u00fcri ve b\u00f6brek yetmezli\u011fi vard\u0131r. Naringin, flavonoidlerin temsili ila\u00e7lar\u0131ndan biridir. Wenli ve arkada\u015flar\u0131, naringinin TGF - \u03b2 1\/smad sinyal yolunu a\u015fa\u011f\u0131 do\u011fru d\u00fczenleyerek DN s\u0131\u00e7anlar\u0131nda b\u00f6brek fibrozunu hafifletebilece\u011fini ve b\u00f6brek fonksiyonunu koruyabilece\u011fini bulmu\u015flard\u0131r. Ning ve arkada\u015flar\u0131 taraf\u0131ndan yap\u0131lan bir ba\u015fka ara\u015ft\u0131rma, naringinin, d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcr\u00fcc\u00fc b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fc - \u03b2 1 resept\u00f6r 1'i (TGFBR1) negatif olarak d\u00fczenleyen let-7a'n\u0131n ifadesini yukar\u0131 do\u011fru d\u00fczenledi\u011fini, b\u00f6ylece TGF - \u03b2 1\/smad sinyal yolunu inhibe etti\u011fini ve diyabetik nefropatiyi tedavi etti\u011fini bulmu\u015ftur. Ayr\u0131ca naringin, oksidatif stres seviyelerini d\u00fc\u015f\u00fcrerek, enflamatuar fakt\u00f6rlerin ekspresyonunu inhibe ederek ve h\u00fccre apoptozunu te\u015fvik ederek diyabetik nefropatinin ilerlemesini yava\u015flatabilir ve b\u00f6brek fonksiyonunu koruyabilir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, STZ'nin intraperitoneal enjeksiyonu ile tip 1 diyabet fare modeli olu\u015fturulmu\u015f ve daha sonra 4 hafta boyunca beslenmeye devam edilmi\u015ftir ve 24 saat Upro, DN modelinin ba\u015far\u0131l\u0131 bir \u015fekilde \u00e7o\u011falt\u0131lmas\u0131 olarak kabul edilen modelleme \u00f6ncesine g\u00f6re iki kat daha b\u00fcy\u00fck olmu\u015ftur. Modellemeden sonra, naringenin 50 mg\/(kg - d FN ekspresyonu azald\u0131, renal fibroz azald\u0131, protein\u00fcri ve b\u00f6brek fonksiyonu iyile\u015fti ve kan \u015fekeri ve v\u00fccut a\u011f\u0131rl\u0131\u011f\u0131nda model gruba k\u0131yasla \u00f6nemli bir de\u011fi\u015fiklik olmad\u0131, bu da naringenin ve fasudilin v\u00fccut a\u011f\u0131rl\u0131\u011f\u0131n\u0131 ve kan \u015fekerini etkilemeden DN renal fibrozunu iyile\u015ftirebilece\u011fini g\u00f6sterdi.<\/p>\n
RhoA, k\u00fc\u00e7\u00fck molek\u00fcll\u00fc guanozin trifosfat (GTP) ba\u011flay\u0131c\u0131 proteinlerde Ras s\u00fcper ailesinin bir \u00fcyesidir. Tirozin kinazlar ve G proteinine ba\u011fl\u0131 resept\u00f6rler, RhoA'n\u0131n guanin n\u00fckleotid de\u011fi\u015fim fakt\u00f6rlerini (GEF) i\u015fe alabilir ve aktive edebilir, b\u00f6ylece RhoA'y\u0131 GDP ba\u011flaman\u0131n inaktif durumundan GTP ba\u011flaman\u0131n aktif durumuna d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcrebilir. RhoA, iki durum aras\u0131ndaki ge\u00e7i\u015fi sa\u011flamak i\u00e7in molek\u00fcler bir anahtar rol\u00fc oynar ve biyolojik etkiler \u00fcretmek i\u00e7in a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f sinyal molek\u00fclleri \u00fczerinde etkili olur. Rho ili\u015fkili protein kinaz (ROCK), RhoA'n\u0131n ke\u015ffedilen ilk a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f efekt\u00f6r molek\u00fcl\u00fcd\u00fcr ve \u015fu anda i\u015flevsel olarak en \u00e7ok \u00e7al\u0131\u015f\u0131lan\u0131d\u0131r. ROCK'un g\u00f6receli molek\u00fcler a\u011f\u0131rl\u0131\u011f\u0131 yakla\u015f\u0131k 160 kDa olup serin\/treonin protein kinaz ailesi sistemine aittir. ROCK'un iki alt tipi vard\u0131r: ROCK1 ve ROCK2, her ikisi de \u00fc\u00e7 ana yap\u0131sal alana sahiptir: N-terminalinde bir katalitik kinaz alan\u0131, ortada bir Rho ba\u011flanma alan\u0131 (RBD) i\u00e7eren bir sarmal sarmal alan\u0131 ve C-terminalinde sistein bak\u0131m\u0131ndan zengin bir pH alan\u0131 (CRD). ROCK1 ve ROCK2'nin 65% amino asit dizileri ayn\u0131d\u0131r ve kinaz domainlerinin homolojisi 92%'ye ula\u015fabilir. ROCK \u00e7o\u011fu dokuda eksprese edilir, ancak farkl\u0131 dokular aras\u0131nda heterojenlik vard\u0131r. ROCK1 esas olarak karaci\u011fer, testisler, dalak, b\u00f6brekler, akci\u011ferler vb. dokularda ifade edilirken, ROCK2 esas olarak beyin, iskelet kas\u0131, kalp vb. dokularda ifade edilir. RhoA\/ROCK'tan olu\u015fan sinyal yolu, miyozin hafif zinciri (MLC), MYPT-1, CPI-17, ERM gibi a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f substratlar\u0131 ile etkile\u015fimler yoluyla h\u00fccre proliferasyonu, adezyon, g\u00f6\u00e7 ve apoptoz gibi fizyolojik aktivitelerin d\u00fczenlenmesine kat\u0131l\u0131r. Patolojik durumlarda, RhoA\/ROCK sinyal yolu trombosit kaynakl\u0131 b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fc (PDGF), anjiyotensin II (AngII), endotelin-1 (ET-1), monosit kemoatraktan fakt\u00f6r (MCP-1), interl\u00f6kin-6 (IL-6), d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcr\u00fcc\u00fc b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fc - \u03b2 1 (TGF - \u03b2 1), ba\u011f dokusu b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fc (CTGF) gibi \u00e7e\u015fitli pro-fibrotik fakt\u00f6rlerin salg\u0131lanmas\u0131n\u0131 d\u00fczenler. ROCK ayr\u0131ca n\u00fckleer fakt\u00f6r kappa B'nin (NF - \u03ba B) aktivasyonunu ind\u00fckleyebilir, bu da t\u00fcm\u00f6r nekroz fakt\u00f6r\u00fc (TNF - \u03b1) ve IL-1 \u03b2 gibi pro fibrotik fakt\u00f6rlerin salg\u0131lanmas\u0131n\u0131 art\u0131r\u0131r. Fasudil \u015fu anda klinik kullan\u0131m i\u00e7in onaylanm\u0131\u015f ilk ve tek ROCK inhibit\u00f6r\u00fcd\u00fcr. G\u00fc\u00e7l\u00fc vazodilat\u00f6r etkisi nedeniyle subaraknoid kanama ve iskemik kalp hastal\u0131\u011f\u0131 gibi vask\u00fcler spazm hastal\u0131klar\u0131nda yayg\u0131n olarak kullan\u0131lmaktad\u0131r. ROCK'u bloke etmek ve RhoA\/ROCK sinyal yolunun sinyal iletimini inhibe etmek i\u00e7in ATP ba\u011f\u0131ml\u0131 kinaz alanlar\u0131na etkili bir \u015fekilde ba\u011flanabilir. Diyabetik nefropati alan\u0131nda, fasudil de yayg\u0131n olarak \u00e7al\u0131\u015f\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r ve a\u015fa\u011f\u0131dakiler de dahil olmak \u00fczere birden fazla yolu etkileyerek DN'yi iyile\u015ftirir: (1) NF - \u03ba B, FN ve TGF - \u03b2 aktivasyonunu inhibe etmek, enflamatuar yan\u0131t\u0131 azaltmak ve glomer\u00fclosklerozu hafifletmek; (2) Podosit h\u00fccrelerinin olu\u015fumunu te\u015fvik etmek, anormal kas\u0131lma hareketini d\u00fczeltmek, glomer\u00fcler filtrasyon membran ge\u00e7irgenli\u011fini ve protein\u00fcri olu\u015fumunu azaltmak; (3) Renal t\u00fcb\u00fcler epitel h\u00fccrelerinin epitelyal mezenkimal ge\u00e7i\u015f (EMT) s\u00fcrecini inhibe etmek ve renal interstisyel fibrozu zay\u0131flatmak; (4) Renal vask\u00fcler a\u011f\u0131 geni\u015fletmek, renal hemodinami\u011fi iyile\u015ftirmek ve renal hasar\u0131 azaltmak. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, normal grupla kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, model grup farelerin b\u00f6brek dokusunda RhoA, ROCK1 ve ROCK2 ekspresyonu \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde artm\u0131\u015f, MYPT1 Thr853 fosforilasyon seviyesi y\u00fckselmi\u015f ve ROCK aktivitesi artm\u0131\u015ft\u0131r; Model grupla kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, Fasudil grubunda b\u00f6brek dokusunda RhoA, ROCK1 ve ROCK2 ekspresyonu \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azalm\u0131\u015f, MYPT1 Thr853 fosforilasyon seviyesi d\u00fc\u015fm\u00fc\u015f, ROCK aktivitesi zay\u0131flam\u0131\u015f ve idrar proteininde azalma ve b\u00f6brek fonksiyonunda iyile\u015fme olmu\u015ftur; Fasudil grubuna benzer \u015fekilde, naringin grubu model gruba k\u0131yasla b\u00f6brek dokusunda RhoA, ROCK1 ve ROCK2 ekspresyonunda \u00f6nemli bir azalma g\u00f6stermi\u015ftir. MYPT1 Thr853 fosforilasyon seviyesi azald\u0131 ve ROCK aktivitesi zay\u0131flad\u0131, buna idrar proteininde azalma ve b\u00f6brek fonksiyonunda iyile\u015fme e\u015flik etti. Ancak, fasudil grubu ile naringin grubu aras\u0131nda \u00e7e\u015fitli g\u00f6stergeler a\u00e7\u0131s\u0131ndan istatistiksel olarak anlaml\u0131 bir fark bulunmam\u0131\u015ft\u0131r. Bu deneysel sonu\u00e7, RhoA\/ROCK1 sinyal yolunun DN farelerde renal fibrozis olu\u015fumunda rol oynad\u0131\u011f\u0131n\u0131 ve naringinin DN farelerde renal fibrozisi iyile\u015ftirmesinin RhoA\/ROCK1 sinyal yolunun a\u015fa\u011f\u0131 reg\u00fclasyonu ile ili\u015fkili olabilece\u011fini d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir.<\/p>\n
\u00d6zetle, hayvan deneysel \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131 naringinin DN farelerde renal fibrozis derecesini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azaltabilece\u011fini ve mekanizmas\u0131n\u0131n RhoA\/ROCK sinyal yolunun a\u015fa\u011f\u0131 reg\u00fclasyonu ile ili\u015fkili olabilece\u011fini g\u00f6stermektedir. Bununla birlikte, spesifik mekanizmas\u0131 ve etki alan\u0131, h\u00fccresel ve molek\u00fcler seviyelerde daha derinlemesine ara\u015ft\u0131rma gerektirmektedir.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Diyabet nefropatisi (DN), diyabetin en yayg\u0131n mikrovask\u00fcler komplikasyonu ve son d\u00f6nem b\u00f6brek hastal\u0131\u011f\u0131n\u0131n (SDBH) en yayg\u0131n nedenidir. Diyabetik nefropatinin mevcut patogenezi karma\u015f\u0131kt\u0131r; renal hemodinamik, iskemi, oksidatif stres, inflamatuar aktivasyon ve renin anjiyotensin aldosteron sisteminin (RAAS) aktivasyonundaki de\u011fi\u015fiklikleri i\u00e7erir, renal fibrozise yol a\u00e7ar ve sonu\u00e7ta [...]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n