Emodin, Diyabet Nefropatili Farelerde Renal Oksidatif Hasar\u0131 Hafifletmek i\u00e7in MiR-21 Arac\u0131l\u0131 Otofajiyi D\u00fczenliyor
\nDiyabet nefropatisi (DN), diyabetin en yayg\u0131n ciddi ikincil glomer\u00fcler hastal\u0131\u011f\u0131 ve kronik b\u00f6brek yetmezli\u011finin yayg\u0131n nedenidir. A\u015f\u0131r\u0131 kan \u015fekeri b\u00f6breklerde oksidatif stresi tetikleyerek b\u00f6breklerin i\u00e7 h\u00fccrelerinde reaktif oksijen t\u00fcrlerinin (ROS) birikmesine yol a\u00e7abilir. Bu durum podositlerde, endotel h\u00fccrelerinde, t\u00fcb\u00fcler epitel h\u00fccrelerinde ve mezangial h\u00fccrelerde oksidatif hasara neden olarak diyabetik nefropatinin olu\u015fumunu ve geli\u015fimini \u015fiddetlendirebilir. Otofaji, \u00f6karyotik h\u00fccrelerde h\u00fccre i\u00e7i ortam\u0131n stabilitesini koruyan \u00f6nemli bir i\u00e7 y\u0131k\u0131m mekanizmas\u0131d\u0131r. Lizozomal proteinleri par\u00e7alayarak, hasarl\u0131 yap\u0131lar\u0131 veya a\u015f\u0131r\u0131 eksprese edilmi\u015f proteinleri temizleyerek ve h\u00fccre yenilenmesini ve homeostaz\u0131n\u0131 s\u00fcrd\u00fcrmeye kat\u0131larak hareket eder. DN'nin patolojik ve fizyolojik s\u00fcre\u00e7leri endoplazmik retikulum stresi, mitokondriyal disfonksiyon ve enflamatuar yan\u0131t ile yak\u0131ndan ili\u015fkilidir. Otofaji, yanl\u0131\u015f katlanm\u0131\u015f proteinleri ve hasarl\u0131 organelleri temizler, otofagozom olu\u015fumunu ve otofaji lizozom f\u00fczyonunu te\u015fvik eder ve endoplazmik retikulum stresini ve h\u00fccre apoptozunu hafifletir. Oksidatif stres alt\u0131nda \u00fcretilen ROS, serbest radikalleri temizleyebilen ve b\u00f6brek dokusu ve h\u00fccrelerine oksidatif stres hasar\u0131n\u0131 hafifletebilen otofajiyi ind\u00fckleyebilir. Otofaji, h\u00fccreler i\u00e7in hayatta kalmay\u0131 destekleyen \u00f6nemli bir mekanizmad\u0131r. Otofajiyi etkili bir \u015fekilde ind\u00fcklemek ve enflamatuar s\u00fcreci kontrol etmek DN tedavisi i\u00e7in etkili stratejilerdir.<\/p>\n
Son y\u0131llarda yap\u0131lan \u00e7al\u0131\u015fmalar, mikroRNA'lar\u0131n (miRNA'lar) DN hastalar\u0131nda anormal \u015fekilde ifade edildi\u011fini ve mezanjiyal ekstrasel\u00fcler matriks (ECM) agregasyonu ve podosit hasar\u0131 gibi patolojik s\u00fcre\u00e7lere, \u00f6zellikle de s\u0131cak bir ara\u015ft\u0131rma konusu haline gelen mikroRNA-21 (miR-21)'e kat\u0131ld\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermi\u015ftir. MiR-21 yayg\u0131n olarak bulunur ve h\u00fccre farkl\u0131la\u015fmas\u0131n\u0131, proliferasyonunu ve apoptozu d\u00fczenler. Yurti\u00e7inde ve yurtd\u0131\u015f\u0131nda yap\u0131lan \u00e7ok say\u0131da \u00e7al\u0131\u015fma, DN hastalar\u0131nda serum miR-21 konsantrasyonunun normal bireylere g\u00f6re \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde daha y\u00fcksek oldu\u011funu ve miR-21'in DN hastalar\u0131n\u0131n b\u00f6brek dokusu biyopsilerinde renal tubulointerstisyel fibrozis ile pozitif korelasyon g\u00f6sterdi\u011fini ortaya koymu\u015ftur. Bu nedenle, miR-21'in susturulmas\u0131 veya ifadesinin engellenmesi, diyabetin uzun veya k\u0131sa vadeli komplikasyonlar\u0131n\u0131n \u00f6nlenmesinde b\u00fcy\u00fck \u00f6nem ta\u015f\u0131maktad\u0131r. MiR-21'in Akt\/mTOR ve PTEN gibi sinyal yolaklar\u0131n\u0131 mod\u00fcle ederek h\u00fccresel otofajiyi d\u00fczenledi\u011fi bildirilmi\u015ftir. Bununla birlikte, miR-21 arac\u0131l\u0131 otofajiyi d\u00fczenleyerek diyabet nefropatisinde renal oksidatif hasar\u0131 azaltt\u0131\u011f\u0131na dair bir rapor bulunmamaktad\u0131r.<\/p>\n
Emodin (EM), Polygonaceae bitkilerinden Rheum palmatum L., Rheum tanguticum Maxim. ex Balf. ve Rheum officinale Baill'de bulunan etkili bir etken maddedir. Antrakinon bile\u015fik s\u0131n\u0131f\u0131na aittir ve antibakteriyel, anti-enflamatuar, imm\u00fcn reg\u00fclasyon, anti-t\u00fcm\u00f6r ve b\u00f6brek fonksiyonlar\u0131n\u0131 iyile\u015ftirme gibi farmakolojik etkilere sahiptir. \u00d6nceki \u00e7al\u0131\u015fmalar, emodinin glomer\u00fcler membran h\u00fccrelerinin y\u00fcksek glikoz kaynakl\u0131 proliferasyonunu inhibe ederek ve mezangial h\u00fccrelerin apoptozunu te\u015fvik ederek diyabetik nefropatinin ilerlemesini geciktirebilece\u011fini bulmu\u015ftur. \u00d6n deneysel sonu\u00e7lar ayr\u0131ca 25 mmol\/L glukozun glomer\u00fcler mezangial h\u00fccrelerde miR-21 ekspresyonunu \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde destekleyebilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Bu \u00e7al\u0131\u015fma, miR-21 arac\u0131l\u0131 otofajiyi d\u00fczenleyerek diyabet nefropatisi farelerinde renal oksidatif hasar\u0131 hafifletmede emodin mekanizmas\u0131n\u0131 ara\u015ft\u0131rmay\u0131 ama\u00e7lamaktad\u0131r.<\/p>\n
Farelerde diyabet nefropatisi modeli, y\u00fcksek \u015fekerli ve y\u00fcksek ya\u011fl\u0131 diyet art\u0131 streptozotosinin intraperitoneal enjeksiyonu ile olu\u015fturulmu\u015ftur. Ba\u015far\u0131l\u0131 fareler rastgele model grubu, glimepirid grubu (0.6 mg\/kg\/g\u00fcn, ig), emodin y\u00fcksek doz grubu (50 mg\/kg\/g\u00fcn, ig), emodin d\u00fc\u015f\u00fck doz grubu (25 mg\/kg\/g\u00fcn, ig) ve normal gruba (her grupta 10 adet) ayr\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. Bir haftal\u0131k tedaviden sonra, her deney grubu farede kan \u015fekeri, b\u00f6brek a\u011f\u0131rl\u0131k katsay\u0131s\u0131 ve patolojik morfoloji \u00f6l\u00e7\u00fclm\u00fc\u015ft\u00fcr; B\u00f6breklerdeki ROS i\u00e7eri\u011fini \u00f6l\u00e7mek i\u00e7in floresan prob y\u00f6ntemi kullan\u0131l\u0131rken, b\u00f6breklerdeki BUN, Cr ve uAE i\u00e7eri\u011fini \u00f6l\u00e7mek i\u00e7in Elisa y\u00f6ntemi kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r; B\u00f6brek h\u00fccrelerinde otofaji derecesini g\u00f6zlemlemek i\u00e7in transmisyon elektron mikroskobu kullan\u0131lm\u0131\u015f ve P62, Atg7 ve LC3 proteinlerinin ekspresyonunu \u00f6l\u00e7mek i\u00e7in Western blot kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. Temsili sonu\u00e7lar a\u015fa\u011f\u0131daki gibidir.<\/p>\n
Oksidatif stres ve apoptoz, diyabet nefropatisi olan hastalar\u0131n b\u00f6brek dokular\u0131nda ve hayvan modellerinde do\u011frulanm\u0131\u015ft\u0131r. \u0130n vitro deneyler de y\u00fcksek glikoz ortam\u0131n\u0131n podositlerin oksidatif stres, apoptoz, inflamasyon ve di\u011fer olaylara maruz kalmas\u0131na neden olabilece\u011fini bulmu\u015ftur. Renal podositler, glomer\u00fcler filtrasyon bariyerinin b\u00fct\u00fcnl\u00fc\u011f\u00fcn\u00fcn korunmas\u0131nda ve glomer\u00fcler ge\u00e7irgenli\u011fin d\u00fczenlenmesinde \u00f6nemli bir rol oynar. Bu s\u00fcre\u00e7te, glomer\u00fcler podosit otofajisi diyabet nefropatisinin patogenezi ile yak\u0131ndan ili\u015fkilidir. Podositlerin otofaji aktivitesi de\u011fi\u015fti\u011finde, a\u015f\u0131r\u0131 aktive oldu\u011funda veya inhibe edildi\u011finde, podositlerde enflamatuar hasara ve filtrasyon bariyerinde hasara neden olabilir. Bu deneyde, DN farelerin b\u00f6bre\u011findeki podosit otofajisinin ciddi \u015fekilde yetersiz oldu\u011funu ve ROS'un \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde artt\u0131\u011f\u0131n\u0131 da g\u00f6zlemledik. ROS, podositlerin mitokondrisinde bulunan bir sinyal molek\u00fcl\u00fcd\u00fcr ve diyabet ve komplikasyonlar\u0131n\u0131n olu\u015fumu ve geli\u015fimi i\u00e7in ba\u015flang\u0131\u00e7 halkas\u0131d\u0131r. ROS \u00fcretiminin azalt\u0131lmas\u0131, DN'nin ilerlemesini \u00f6nlemek i\u00e7in potansiyel bir y\u00f6ntemdir. Farelere oral emodin uygulamas\u0131ndan sonra, renal ROS'ta \u00f6nemli bir azalma ve otofajide bir art\u0131\u015f g\u00f6zlemledik, bu da renal inflamatuar patolojik hasarda \u00f6nemli bir azalma ve BUN, Cr ve uAE seviyelerinde \u00f6nemli bir d\u00fc\u015f\u00fc\u015f gibi bir dizi kademeli reaksiyonda iyile\u015fmeye yol a\u00e7t\u0131. Bu nedenle, fare b\u00f6breklerinde y\u00fcksek glikoz kaynakl\u0131 ROS'u temizlemek i\u00e7in otofajiyi te\u015fvik etmek, emodinin DN farelerini iyile\u015ftirmesi i\u00e7in \u00f6nemli bir mekanizma olabilir. Bu arada, Glim'in DN farelerinde BUN, Cr ve uAE seviyelerini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azaltabildi\u011fini de g\u00f6zlemledik. Glim, pankreatik beta h\u00fccrelerinin y\u00fczeyindeki s\u00fclfonil\u00fcre resept\u00f6rlerine ba\u011flanarak ve in vivo olarak e\u015fit ve yava\u015f bir \u015fekilde sal\u0131narak etki eden s\u00fclfonil\u00fcre bazl\u0131 bir hipoglisemik ila\u00e7t\u0131r. Ayn\u0131 zamanda Glim, \u00e7evre dokular\u0131n ins\u00fcline duyarl\u0131l\u0131\u011f\u0131n\u0131 art\u0131rabilir ve ins\u00fclin direncini iyile\u015ftirebilir. Glikozun \u00e7evre dokular taraf\u0131ndan kullan\u0131m\u0131 artar ve kan glikoz seviyeleri \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde d\u00fc\u015fer. Kan \u015fekeri standard\u0131na ula\u015ft\u0131ktan sonra, glikasyon son \u00fcr\u00fcnlerinin \u00fcretimi azal\u0131r ve b\u00f6breklere verilen hasar azal\u0131r.<\/p>\n
Geni\u015f spektrumlu bir gen olan MiR-21'in diyabetik nefropatinin ba\u015flang\u0131c\u0131 ile pozitif ili\u015fkili oldu\u011fu kan\u0131tlanm\u0131\u015ft\u0131r. Hem ulusal hem de uluslararas\u0131 literat\u00fcr, miR-21'in TGF - \u03b2\/Smad, PTEN\/Akt ve MMP-S\/TIMPS gibi sinyal yolaklar\u0131na arac\u0131l\u0131k ederek diyabetik nefropatinin olu\u015fumuna ve geli\u015fimine kat\u0131labilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Otofaji a\u00e7\u0131s\u0131ndan, miR-21'in renal podositlerde otofajiyi inhibe etmek ve diyabetik nefropatinin patogenezini \u015fiddetlendirmek i\u00e7in Akt\/mTOR sinyal yoluna m\u00fcdahale edebilece\u011fine dair literat\u00fcr raporlar\u0131 da bulunmaktad\u0131r. Bu kan\u0131tlar, miR-21'i inhibe etmenin ve a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f yollar\u0131n\u0131 d\u00fczenlemenin DN'yi iyile\u015ftirmek i\u00e7in etkili bir strateji oldu\u011funu g\u00f6stermektedir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada ayr\u0131ca, DN farelerin b\u00f6breklerinde miR-21 ekspresyonunun normal gruba k\u0131yasla \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde artt\u0131\u011f\u0131 g\u00f6zlemlenmi\u015ftir; bu da DN farelerin b\u00f6breklerindeki zay\u0131flam\u0131\u015f otofaji ile ili\u015fkili olabilir. DN d\u0131\u015f\u0131 hastal\u0131klarda, miR-21'in otofajinin negatif d\u00fczenlenmesi yoluyla pulmoner fibroz, makrofajlar ve hipoksik oval h\u00fccreler gibi ya\u015famsal faaliyetlere kat\u0131ld\u0131\u011f\u0131 da g\u00f6sterilmi\u015ftir. Emodin uygulamas\u0131ndan sonra, DN farelerin b\u00f6breklerinde miR-21 ekspresyonu \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde a\u015fa\u011f\u0131 do\u011fru d\u00fczenlenirken, otofaji inhibisyonu hafiflemi\u015ftir. Bununla birlikte, emodinin do\u011frudan otofajiye arac\u0131l\u0131k edip etmedi\u011fi veya miR-21 arac\u0131l\u0131 h\u00fccresel otofajiyi d\u00fczenleyip d\u00fczenlemedi\u011fi, hedef gen tahmin analizi yoluyla do\u011frulanmal\u0131d\u0131r, \u00e7\u00fcnk\u00fc baz\u0131 ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar emodinin otofajiyi lizozomal ve mitokondriyal yollarla d\u00fczenleyebilece\u011fini bildirmi\u015ftir, ancak bunun miR-21'i d\u00fczenlemekle ilgili olup olmad\u0131\u011f\u0131 daha fazla ara\u015ft\u0131rma gerektirir.<\/p>\n
Otofaji mekanizmalar\u0131n\u0131 ke\u015ffetmek a\u00e7\u0131s\u0131ndan, \u00fc\u00e7 klasik otofaji belirte\u00e7 proteini olan P62, Atg7 ve LC3'\u00fcn ekspresyonunu tespit ettik. Bu \u00fc\u00e7 protein, hasarl\u0131 organellerin, denat\u00fcre proteinlerin ve di\u011fer biyomolek\u00fcllerin ortadan kald\u0131r\u0131lmas\u0131nda ve par\u00e7alanmas\u0131nda \u00f6nemli bir rol oynayan ve h\u00fccreler i\u00e7in \u00f6nemli bir onar\u0131m mekanizmas\u0131 olan otofagozomal yolun kilit \u00fcyeleridir. Bu nedenle, DN farelerde emodin ile artan otofaji ve renal patolojik ve fizyolojik fonksiyonlar\u0131n iyile\u015fmesinin otofagozomal yolakla ili\u015fkili olabilece\u011fini d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fcyoruz. Sonu\u00e7lar, DN farelerin b\u00f6breklerinde P62, Atg7 ve LC3 proteinlerinin ekspresyonunun emodin uygulamas\u0131ndan sonra artt\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermi\u015ftir; bu da emodinin DN farelerin b\u00f6breklerini korumak i\u00e7in renal podositlerin otofaji lizozom yolu \u00fczerinde etkili olabilece\u011fini d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Emodin, Diyabet Nefropatisi Farelerinde Renal Oksidatif Hasar\u0131 Hafifletmek i\u00e7in MiR-21 Arac\u0131l\u0131 Otofajiyi D\u00fczenler Diyabet nefropatisi (DN), diyabetin en yayg\u0131n ciddi sekonder glomer\u00fcler hastal\u0131\u011f\u0131 ve kronik b\u00f6brek yetmezli\u011finin yayg\u0131n nedenidir. A\u015f\u0131r\u0131 kan \u015fekeri b\u00f6breklerde oksidatif stresi tetikleyerek reaktif oksijen t\u00fcrlerinin (ROS) birikmesine yol a\u00e7abilir [...]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n