T\u00fcm\u00f6r anjiyogenezini hedef alan do\u011fal \u00fcr\u00fcnler \u00fczerine ara\u015ft\u0131rma ilerlemesi
\nGeleneksel kanser tedavisi temel olarak t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerinin b\u00fcy\u00fcmesinin farkl\u0131 a\u015famalar\u0131na etki ederek onlar\u0131 inhibe eder veya \u00f6ld\u00fcr\u00fcr. \u00d6nemli sonu\u00e7lar elde edilmesine ra\u011fmen, ila\u00e7 direncine ve ciddi advers reaksiyonlara e\u011filimlidir. 1971 y\u0131l\u0131nda Folkman ve arkada\u015flar\u0131, anjiyogenezin t\u00fcm\u00f6r b\u00fcy\u00fcmesi ve metastaz\u0131ndaki \u00f6nemli rol\u00fcn\u00fc ayr\u0131nt\u0131l\u0131 olarak rapor etmi\u015f ve t\u00fcm\u00f6r tedavisi i\u00e7in yeni fikirler sa\u011flayan anjiyogenezi inhibe ederek t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresi b\u00fcy\u00fcmesini kontrol etme hipotezini \u00f6nermi\u015ftir. Anjiyogenez, bir\u00e7ok patolojik s\u00fcre\u00e7le ili\u015fkili olan ve kat\u0131 t\u00fcm\u00f6rlerin ilk on \u00f6zelli\u011finden biri olan, mevcut damarlardan yeni kan damarlar\u0131n\u0131n b\u00fcy\u00fcmesi veya ayr\u0131lmas\u0131 \u015feklindeki karma\u015f\u0131k bir s\u00fcre\u00e7tir. Ayn\u0131 zamanda akci\u011fer kanseri, karaci\u011fer kanseri, b\u00f6brek kanseri, rektum kanseri ve yumurtal\u0131k kanseri gibi \u00e7e\u015fitli kanserler i\u00e7in terap\u00f6tik bir hedeftir. Son \u00e7al\u0131\u015fmalar, t\u00fcm\u00f6r b\u00fcy\u00fcmesi ve metastaz\u0131n\u0131n neovask\u00fclarizasyon taraf\u0131ndan sa\u011flanan oksijen ve besin maddelerine ba\u011fl\u0131 oldu\u011funu g\u00f6stermi\u015ftir. T\u00fcm\u00f6r anjiyogenezi engellenirse, t\u00fcm\u00f6r bir \"uyku durumuna\" girecek ve t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerinin \u00e7o\u011falma oran\u0131 ile \u00f6l\u00fcm oran\u0131 bir dengeye ula\u015facakt\u0131r. Bu nedenle, anjiyogenezin inhibe edilmesi, t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerine besin kayna\u011f\u0131 ve oksijen iletimini keserek t\u00fcm\u00f6r b\u00fcy\u00fcmesini ve metastaz\u0131 bask\u0131layabilir.<\/p>\n
T\u00fcm\u00f6r anjiyogenezi s\u00fcreci \u00e7oklu anjiyojenik fakt\u00f6rler ve inhibit\u00f6r fakt\u00f6rler taraf\u0131ndan d\u00fczenlenir. \u0130kisi aras\u0131ndaki denge bozuldu\u011funda, \"anjiyogenez anahtar\u0131\" aktive olur ve t\u00fcm\u00f6r yeni kan damarlar\u0131 \u00fcretmeye ba\u015flar. Bunlar aras\u0131nda, t\u00fcm\u00f6r h\u00fccreleri, endotel h\u00fccreleri ve stromal h\u00fccreler gibi \u00e7e\u015fitli h\u00fccreler taraf\u0131ndan salg\u0131lanabilen vask\u00fcler endotelyal b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fcn\u00fcn (VEGF) \u015fu anda anjiyogenezin en etkili spesifik destekleyicisi oldu\u011fu bulunmu\u015ftur. VEGF ve vask\u00fcler endotelyal b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fc resept\u00f6r\u00fc (VEGFR) t\u00fcm\u00f6r anjiyogenezinde kilit rol oynamaktad\u0131r. VEGF VEGFR'ye ba\u011fland\u0131\u011f\u0131nda, PI3K\/Akt, PTEN\/Akt, Akt\/mTOR, NF - \u03ba B ve MAPK\/ERK gibi a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f yollar\u0131n\u0131 aktive ederek endotel h\u00fccrelerinin \u00e7o\u011falmas\u0131na, farkl\u0131la\u015fmas\u0131na ve g\u00f6\u00e7 etmesine neden olabilir ve t\u00fcm\u00f6r anjiyogenezini te\u015fvik edebilir. Ayr\u0131ca, trombosit kaynakl\u0131 b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fc (PDGF), fibroblast b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fc (FGF), hipoksi ind\u00fcklenebilir fakt\u00f6r-1 (HIF-1), anjiyopoietin (ANG), ins\u00fclin benzeri b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fc (IGF), matris metalloproteinazlar (MMP) ve t\u00fcm\u00f6r nekroz fakt\u00f6r\u00fc (TNF) gibi bir\u00e7ok ba\u015fka anjiyojenik fakt\u00f6r vard\u0131r. Bunlar aras\u0131nda PDGF ailesi ligandlar\u0131 trombosit kaynakl\u0131 b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fc resept\u00f6r\u00fcne (PDGFR) ba\u011flan\u0131r ve a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f Ras\/MAPK, JAK\/STAT, NF - \u03ba B sinyal yollar\u0131n\u0131 aktive ederek ERK1\/2 fosforilasyonunu tetikler, ANG ve VEGF gibi anjiyojenik fakt\u00f6rlerin salg\u0131lanmas\u0131n\u0131 te\u015fvik eder, endotel h\u00fccre proliferasyonunu uyar\u0131r ve vask\u00fcler olgunla\u015fma ve t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresi g\u00f6\u00e7\u00fcn\u00fcn d\u00fczenlenmesine kat\u0131l\u0131r. FGF ve fibroblast b\u00fcy\u00fcme fakt\u00f6r\u00fc resept\u00f6r\u00fc (FGFR) sadece normal h\u00fccrelerin b\u00fcy\u00fcmesini ve farkl\u0131la\u015fmas\u0131n\u0131 d\u00fczenlemekle kalmaz, ayn\u0131 zamanda t\u00fcm\u00f6r vask\u00fcler yo\u011funlu\u011funu ve ge\u00e7irgenli\u011fini de artt\u0131r\u0131r ve anjiyogenezi ind\u00fcklemek i\u00e7in VEGF ile birlikte \u00e7al\u0131\u015f\u0131r. \u00d6nceki \u00e7al\u0131\u015fmalar, FGF'nin eksprese edilmesinin t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresi proliferasyonunu, farkl\u0131la\u015fmas\u0131n\u0131 ve anjiyogenezini te\u015fvik etmek i\u00e7in Ras\/MAPK, PI3K\/Akt ve PKC gibi a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f sinyal yollar\u0131n\u0131 aktive edebilece\u011fini bildirmi\u015ftir. PDGF, FGF ve VEGF aras\u0131ndaki sinerji, anjiyogenez ve metastazda \u00f6nemli bir s\u00fcre\u00e7 olarak kabul edilmektedir. Ayr\u0131ca, HIF-1'in t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerindeki aktivite seviyesi, invazyon, metastaz, anjiyogenez ve tedavi direnci ile yak\u0131ndan ili\u015fkilidir. Hipoksik ko\u015fullar alt\u0131nda, PI3K\/Akt ve Ras\/Raf\/MAPK yolaklar\u0131 t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerinde aktive olarak HIF-1 \u03b1 proteininin sentezini ind\u00fckler. Ayn\u0131 zamanda, HIF-1 \u03b1 ve HIF-1 \u03b2, hedef genlerin promot\u00f6r \/ artt\u0131r\u0131c\u0131 b\u00f6lgelerindeki HRE elementlerine ba\u011flanan HIF-1 heterodimerleri olu\u015fturmak i\u00e7in ba\u011flanabilir, b\u00f6ylece VEGF gibi anjiyogenez ile ilgili genlerin transkripsiyonuna kat\u0131l\u0131r ve t\u00fcm\u00f6r anjiyogenezini te\u015fvik eder. Bilim insanlar\u0131 taraf\u0131ndan t\u00fcm\u00f6r anjiyogenezinin d\u00fczenleyici mekanizmas\u0131n\u0131n derinlemesine incelenmesiyle, anjiyojenik fakt\u00f6rlerin spesifik resept\u00f6rlerine ba\u011flanmas\u0131n\u0131n engellenmesinin, endotel h\u00fccrelerinde sinyal yolu aktivasyonunun inhibe edilmesinin ve b\u00f6ylece endotel h\u00fccrelerinin invazyonunun, g\u00f6\u00e7\u00fcn\u00fcn ve vask\u00fcler ge\u00e7irgenli\u011finin azalt\u0131lmas\u0131n\u0131n t\u00fcm\u00f6r anjiyogenezini inhibe etmenin ana mekanizmalar\u0131 oldu\u011fu bulunmu\u015ftur. Bu nedenle, t\u00fcm\u00f6r kan damarlar\u0131n\u0131n olu\u015fumunu bloke ederek, t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerine giden besin kayna\u011f\u0131 kesilebilir ve b\u00f6ylece t\u00fcm\u00f6rlerin olu\u015fumu ve geli\u015fimi engellenebilir. G\u00fcn\u00fcm\u00fczde, hedefe y\u00f6nelik anjiyogenez tedavisi t\u00fcm\u00f6r tedavisi i\u00e7in \u00f6nemli bir strateji haline gelmi\u015ftir ve geni\u015f klinik uygulama olanaklar\u0131na sahiptir.<\/p>\n
Son y\u0131llarda, kimyasal olarak sentezlenen ila\u00e7lar\u0131n artan maliyeti ve daha uzun geli\u015ftirme d\u00f6ng\u00fcs\u00fc ile ba\u015far\u0131 oran\u0131, \u00f6zellikle anti-t\u00fcm\u00f6r ila\u00e7lar\u0131n klinik uygulamas\u0131n\u0131 ve etkinli\u011fini b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7\u00fcde s\u0131n\u0131rlayan ila\u00e7 direnci sorunlar\u0131n\u0131n ortaya \u00e7\u0131kmas\u0131yla \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azalm\u0131\u015ft\u0131r. Do\u011fal \u00fcr\u00fcnler (NP'ler), yeni ve \u00e7e\u015fitli yap\u0131lar\u0131, d\u00fc\u015f\u00fck toksisite ve yan etkileri, g\u00fc\u00e7l\u00fc biyolojik aktiviteleri, benzersiz etki mekanizmalar\u0131 ve geni\u015f hedef yelpazeleri nedeniyle yeni ila\u00e7 geli\u015ftirmenin ana kayna\u011f\u0131 haline gelmi\u015f ve bilim insanlar\u0131n\u0131n yayg\u0131n ilgisini \u00e7ekmi\u015ftir. 1804 y\u0131l\u0131nda Friedrich, ha\u015fha\u015flardan saf morfin izole ederek NP'lerin \u00e7al\u0131\u015f\u0131lmas\u0131na \u00f6nc\u00fcl\u00fck etmi\u015ftir. NP'ler, do\u011fadaki organizmalar taraf\u0131ndan \u00fcretilen ve \u00f6zel biyolojik i\u015flevleri olan d\u00fc\u015f\u00fck molek\u00fcl a\u011f\u0131rl\u0131kl\u0131 organik bile\u015fikleri ifade eder. NP'ler, \u00f6zellikle anti-kanser ve antibakteriyel ila\u00e7lar olmak \u00fczere, ila\u00e7 geli\u015ftirmede her zaman \u00f6nc\u00fc bile\u015fiklerin kayna\u011f\u0131 olmu\u015ftur. ABD G\u0131da ve \u0130la\u00e7 Dairesi (FDA) veya Avrupa T\u0131p Ajans\u0131 (EMA) taraf\u0131ndan onaylanan re\u00e7eteli ila\u00e7lar\u0131n \u00e7o\u011fu, yumurtal\u0131k kanserinin ikinci basamak tedavisi i\u00e7in Aral\u0131k 1992'de FDA taraf\u0131ndan onaylanan anti-kanser do\u011fal \u00fcr\u00fcn\u00fc paklitaksel gibi do\u011fal \u00fcr\u00fcnlere veya t\u00fcrevlerine dayal\u0131 olarak geli\u015ftirilmi\u015ftir, ve May\u0131s 1996'da FDA taraf\u0131ndan onaylanan t\u00fcrevi docetaxel, meme kanseri, platin tedavisi ba\u015far\u0131s\u0131zl\u0131\u011f\u0131ndan sonra lokal ge\u00e7 evre veya metastatik k\u00fc\u00e7\u00fck h\u00fccreli d\u0131\u015f\u0131 akci\u011fer kanseri, metastatik mide kanseri ve ba\u015f ve boyun skuam\u00f6z h\u00fccreli kanser tedavisinde kullan\u0131l\u0131r; FDA taraf\u0131ndan Temmuz 1988'de pazarlama i\u00e7in onaylanan Vincris, mesane kanseri ve Hodgkin Lenf dahil olmak \u00fczere di\u011fer kan ve kat\u0131 kanserlerin tedavisinde kullan\u0131l\u0131r; FDA taraf\u0131ndan 1996 y\u0131l\u0131nda k\u00fc\u00e7\u00fck h\u00fccreli akci\u011fer kanserinin (SCLC) birinci basamak tedavisi i\u00e7in onaylanan Topotecan (Hycamtin) ve 14 Haziran 1996'da metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisi i\u00e7in onaylanan Irinotecan (Camptosar, Onifyde) gibi kamptotesin t\u00fcrevleri de FDA taraf\u0131ndan pazar i\u00e7in onaylanm\u0131\u015ft\u0131r; Yerli olarak geli\u015ftirilen anti-t\u00fcm\u00f6r yeni ila\u00e7 ginsenoside Rg3, 2000 y\u0131l\u0131nda CFDA yeni ila\u00e7 sertifikas\u0131n\u0131 alm\u0131\u015ft\u0131r. Ayr\u0131ca, DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915, vb. gibi yeni kamptotesin t\u00fcrevleri halen daha ara\u015ft\u0131rma ve geli\u015ftirme a\u015famas\u0131ndad\u0131r ve baz\u0131lar\u0131 klinik deneyler i\u00e7in onaylanm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n
Bu makale, anti-t\u00fcm\u00f6r anjiyogenez aktivitesine sahip do\u011fal \u00fcr\u00fcnlerin ara\u015ft\u0131rma ilerlemesine odaklanacak ve hedeflenen anjiyogenez fakt\u00f6rlerini s\u0131n\u0131fland\u0131racakt\u0131r (bkz. Tablo 1). Anjiyogenezi hedefleyen anti-t\u00fcm\u00f6r ila\u00e7lar\u0131n ke\u015ffi ve geli\u015ftirilmesinin yan\u0131 s\u0131ra kombinasyon hedefli tedavi ara\u015ft\u0131rmalar\u0131 i\u00e7in teorik temel sa\u011flamay\u0131 umuyorum.<\/p>\n
Son y\u0131llarda t\u00fcm\u00f6rlerin geli\u015fiminde anjiyogenezin oynad\u0131\u011f\u0131 \u00f6nemli fizyolojik i\u015flevlerin yan\u0131 s\u0131ra, hedefe y\u00f6nelik anjiyogenik fakt\u00f6rler taraf\u0131ndan t\u00fcm\u00f6r anjiyogenezinin inhibisyonunun alt\u0131nda yatan molek\u00fcler mekanizmalar\u0131n derinlemesine incelenmesiyle. Hedefe y\u00f6nelik anjiyojenik fakt\u00f6r ila\u00e7lar\u0131n\u0131 bir s\u00fcre kulland\u0131ktan sonra baz\u0131 deneklerde tedaviye diren\u00e7 geli\u015febildi\u011fi ve ila\u00e7 direnci geli\u015fti\u011fi bildirilmi\u015ftir. \u015eu anda ke\u015ffedilen anti anjiyojenik tedaviye diren\u00e7 mekanizmalar\u0131 aras\u0131nda EMT'yi ind\u00fckleme, kanser h\u00fccresi yay\u0131l\u0131m\u0131n\u0131 ve metastaz\u0131 te\u015fvik etme ve normal dokularda anjiyogenezi inhibe etme yer almaktad\u0131r. Buna ek olarak, anti VEGF tedavisi s\u0131ras\u0131nda MMP-9, HIF-1 gibi di\u011fer anjiyogenezle ilgili fakt\u00f6rlerin aktivasyonu da ila\u00e7 direncine yol a\u00e7abilir. Bu sorunlar\u0131n varl\u0131\u011f\u0131, anti-t\u00fcm\u00f6r anjiyogenez ila\u00e7lar\u0131n\u0131n klinik etkinli\u011fini b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7\u00fcde s\u0131n\u0131rlamaktad\u0131r.<\/p>\n
Kimyasal olarak sentezlenen ila\u00e7larla kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, do\u011fal \u00fcr\u00fcnler \u00e7e\u015fitli yap\u0131lar, \u00e7oklu bile\u015fenler ve \u00e7oklu hedefler gibi benzersiz avantajlara sahiptir ve bu da onlar\u0131 yaln\u0131zca belirli anjiyojenik fakt\u00f6rleri hedefleyen ila\u00e7lardan daha etkili hale getirir. Bu arada, do\u011fal \u00fcr\u00fcnler minimum toksik yan etkiye ve iyi toleransa sahiptir, bu da onlar\u0131 yeni ila\u00e7lar\u0131n geli\u015ftirilmesi i\u00e7in \u00f6nemli bir y\u00f6n haline getirmektedir. Son y\u0131llarda, anti anjiyojenik aktiviteye sahip artan say\u0131da do\u011fal \u00fcr\u00fcn ke\u015ffedilmi\u015f ve potansiyel hedefli anti-t\u00fcm\u00f6r ila\u00e7lar\u0131 olarak geli\u015ftirilmi\u015ftir. Bununla birlikte, do\u011fal \u00fcr\u00fcnlerdeki aktif bile\u015fenlerin karma\u015f\u0131kl\u0131\u011f\u0131 nedeniyle ekstraksiyon ve i\u015flemedeki zorluklar ve belirsiz etki mekanizmalar\u0131 gibi bir\u00e7ok sorun hala mevcuttur. Bu nedenle, (1) yap\u0131y\u0131 de\u011fi\u015ftirerek, do\u011fal \u00fcr\u00fcnlerin kusurlar\u0131n\u0131 optimize etmek i\u00e7in bilgisayar destekli tasar\u0131m teknolojisini ve yeni ila\u00e7 da\u011f\u0131t\u0131m tekniklerini kullanarak ve do\u011fal \u00fcr\u00fcnlere dayal\u0131 hedefli anjiyogenez ila\u00e7lar\u0131n\u0131n geli\u015ftirilmesi i\u00e7in referans ve yard\u0131m sa\u011flayarak; (2) Anjiyogenezi hedefleyen daha fazla do\u011fal \u00fcr\u00fcn ke\u015ffetmek i\u00e7in y\u00fcksek verimli tarama, genomik analiz ve di\u011fer y\u00f6ntemleri kullanarak ve aktif bile\u015fenleri ve etki mekanizmalar\u0131 hakk\u0131nda derinlemesine ara\u015ft\u0131rmalar yaparak; (3) Klinik uygulamada, do\u011fal \u00fcr\u00fcnler radyoterapi ve kemoterapi ile birle\u015ftirilerek etkinlik art\u0131r\u0131labilir. G\u00fcn\u00fcm\u00fczde, do\u011fal d\u00fcnya bol miktarda do\u011fal \u00fcr\u00fcn kayna\u011f\u0131na sahiptir. Etkinliklerini en \u00fcst d\u00fczeye \u00e7\u0131karmak i\u00e7in bu kaynaklar\u0131n nas\u0131l daha makul bir \u015fekilde geli\u015ftirilece\u011fi ve kullan\u0131laca\u011f\u0131, gelecekteki ara\u015ft\u0131rmalarda ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar\u0131n ortak \u00e7abalar\u0131n\u0131 gerektirmektedir.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
T\u00fcm\u00f6r anjiyogenezini hedef alan do\u011fal \u00fcr\u00fcnlere ili\u015fkin ara\u015ft\u0131rma ilerlemesi Geleneksel kanser tedavisi temel olarak t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerinin b\u00fcy\u00fcmesinin farkl\u0131 a\u015famalar\u0131na etki ederek onlar\u0131 inhibe eder veya \u00f6ld\u00fcr\u00fcr. \u00d6nemli sonu\u00e7lar elde edilmesine ra\u011fmen, ila\u00e7 direncine ve ciddi advers reaksiyonlara e\u011filimlidir. 1971 y\u0131l\u0131nda Folkman ve arkada\u015flar\u0131, anjiyogenezin [...]'deki \u00f6nemli rol\u00fcn\u00fc ayr\u0131nt\u0131l\u0131 olarak bildirmi\u015ftir.<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n