Bilgisayar sim\u00fclasyon teknolojisine dayal\u0131 olarak PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolunun inhibit\u00f6r\u00fc olarak dehidroabietik asit potansiyelinin analizi
\nPI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolu, h\u00fccre \u00e7o\u011falmas\u0131, farkl\u0131la\u015fmas\u0131 ve apoptoz s\u00fcre\u00e7lerinde \u00f6nemli bir rol oynar ve bir\u00e7ok t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresinde a\u015f\u0131r\u0131 aktive olur. T\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerinde ila\u00e7 direncinin geli\u015fimini te\u015fvik etti\u011fi bulunmu\u015ftur. Bu sinyal yolunun aktivasyonunun engellenmesi, t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresi apoptozunu te\u015fvik edebilir ve t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresinin ila\u00e7lara kar\u015f\u0131 duyarl\u0131l\u0131\u011f\u0131n\u0131 geri kazand\u0131rabilir. Bu nedenle, k\u00fc\u00e7\u00fck molek\u00fcll\u00fc PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolu inhibit\u00f6rlerinin geli\u015ftirilmesi, anti-t\u00fcm\u00f6r ila\u00e7lar\u0131 i\u00e7in ara\u015ft\u0131rma noktalar\u0131ndan biri haline gelmi\u015ftir. Dehidroabietik asit (DHA) \u00f6nemli bir trisiklik diterpenoid do\u011fal re\u00e7ine asidi ve geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 re\u00e7inesinin bile\u015fenlerinden biridir. Esas olarak re\u00e7inenin orant\u0131s\u0131zla\u015ft\u0131rma reaksiyonu yoluyla ayr\u0131\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131yla elde edilir. Kararl\u0131 \u00f6zelliklere ve steroid molek\u00fcllerine benzer bir yap\u0131ya sahiptir ve floresan reaktiflerin ve ila\u00e7 ara \u00fcr\u00fcnlerinin sentezinde ve geli\u015ftirilmesinde yayg\u0131n olarak kullan\u0131lmaktad\u0131r. Dehidroabietik asit ve t\u00fcrevlerinin \u00e7o\u011fu m\u00fckemmel anti-t\u00fcm\u00f6r aktivitesi sergiler. Son raporlar, dehidroabietik asidin 1H benzo [d] imidazol t\u00fcrevlerinin PI3K \u03b1 \u00fczerinde inhibit\u00f6r etkilere sahip oldu\u011funu ve fosforile AKT ekspresyonunu azaltabildi\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Ara\u015ft\u0131rmam\u0131z ayr\u0131ca baz\u0131 B-halkas\u0131 modifiye dehidroabietik asit t\u00fcrevlerinin fosforile PI3K, AKT ve mTOR'un ekspresyon seviyelerinin yan\u0131 s\u0131ra bunlar\u0131n a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f efekt\u00f6rleri S6 ve 4EBP1'in fosforilasyon seviyelerini azaltabildi\u011fini ortaya koymu\u015ftur. Farkl\u0131 dehidroabietik asit t\u00fcrevleri PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolu proteinleri \u00fczerinde belirli inhibit\u00f6r etkiler g\u00f6stermi\u015f olsa da, dehidroabietik asidin kendisinin kar\u015f\u0131l\u0131k gelen inhibit\u00f6r yetene\u011fe sahip olup olmad\u0131\u011f\u0131 \u015fu anda belirsizdir ve daha fazla ara\u015ft\u0131rmaya ihtiya\u00e7 vard\u0131r.<\/p>\n
Bile\u015fiklerin \u00e7o\u011fu etkilerini protein molek\u00fcllerine ba\u011flanarak g\u00f6sterir ve ba\u011flanma modlar\u0131 ve yetenekleri protein kristal analizi ve protein floresan s\u00f6nd\u00fcrme gibi y\u00f6ntemlerle do\u011frulanabilir. Ancak deneysel s\u00fcre uzun ve maliyet y\u00fcksektir. Molek\u00fcler docking teknolojisi, teorik hesaplamalar yapmak ve bile\u015fikler ile resept\u00f6r proteinler aras\u0131ndaki ba\u011flanmay\u0131 tahmin etmek i\u00e7in bilgisayarlar\u0131 kullanman\u0131n bir yoludur. Docking ba\u011flanma enerjisine dayanarak, bile\u015fikler ve proteinler aras\u0131ndaki ba\u011flanma yetene\u011fi belirlenebilir ve potansiyel protein mod\u00fclat\u00f6rleri taranabilir; Elde edilen docking konfig\u00fcrasyonu ve di\u011fer docking skorlar\u0131 arac\u0131l\u0131\u011f\u0131yla \u00f6n mekanizma ara\u015ft\u0131rmas\u0131 da yap\u0131labilir. Ayr\u0131ca, bile\u015fiklerin insan v\u00fccudundaki emilim, da\u011f\u0131l\u0131m, metabolizma, at\u0131l\u0131m ve toksisite gibi ila\u00e7 \u00f6zelliklerini ve farmakokinetik \u00f6zelliklerini anlamak, klinik tedavi i\u00e7in aday bile\u015fikler olarak kullan\u0131l\u0131p kullan\u0131lamayacaklar\u0131n\u0131 belirleyebilir. Ara\u015ft\u0131rma maliyetlerini azaltmak amac\u0131yla, ila\u00e7 benzerli\u011fi ve farmakokineti\u011fi ile ilgili \u00f6n \u00e7al\u0131\u015fmalar i\u00e7in bilgisayar destekli programlar giderek daha fazla kullan\u0131lmaya ba\u015flanm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n
Bu nedenle, bu \u00e7al\u0131\u015fmada dehidroabietik asidin bu yoldaki kilit proteinlere ba\u011flanma kabiliyetini ve ba\u011flanma modunu tahmin etmek i\u00e7in molek\u00fcler yerle\u015ftirme teknolojisi kullan\u0131lm\u0131\u015f ve protein imm\u00fcnoblotlama kullan\u0131larak dehidroabietik asidin ger\u00e7ek inhibisyonu do\u011frulanm\u0131\u015ft\u0131r. Ayr\u0131ca, dehidroabietik asidin PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolunun bir inhibit\u00f6r\u00fc olarak potansiyelini \u00f6nceden anlamak ve dehidroabietik asidin daha da geli\u015ftirilmesi i\u00e7in teorik temel sa\u011flamak amac\u0131yla ila\u00e7 benzeri \u00f6zellikleri ve farmakokineti\u011fi sim\u00fcle etmek i\u00e7in bir a\u011f sunucusu kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n
PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolu, h\u00fccre \u00e7o\u011falmas\u0131, farkl\u0131la\u015fmas\u0131 ve apoptoz s\u00fcre\u00e7lerinde \u00f6nemli bir rol oynar ve ayn\u0131 zamanda kanser tedavisi i\u00e7in hedeflerden biridir. PI3K temel olarak katalitik alt \u00fcnite p110 ve d\u00fczenleyici alt \u00fcnite p85'ten olu\u015fur. Fosforilasyon aktivasyonundan sonra, substrat\u0131 3,4-fosfosfatidilinositol\u00fc (PIP2) 3,4,5-trifosfat fosfatidilinositole (PIP3) d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcrebilir. PIP3, AKT'ye ba\u011flanabilir ve fosfoinositol ba\u011f\u0131ml\u0131 protein kinaz 1 (PDK1) arac\u0131l\u0131\u011f\u0131yla AKT fosforilasyonunu te\u015fvik edebilir. Fosforilasyonla aktive edilen AKT, do\u011frudan veya dolayl\u0131 olarak mTOR'u fosforile edebilir, b\u00f6ylece h\u00fccre i\u00e7i biyokimyasal aktiviteyi d\u00fczenlemek i\u00e7in a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f efekt\u00f6r proteinleri 4EBP1 ve S6'n\u0131n fosforilasyonunu daha da te\u015fvik edebilir.<\/p>\n
Bu \u00e7al\u0131\u015fma, son y\u0131llarda baz\u0131lar\u0131n\u0131n PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yola\u011f\u0131ndaki anahtar proteinler \u00fczerinde inhibit\u00f6r etkileri oldu\u011fu bildirilen dehidroabietik asitin antikanser t\u00fcrevlerinin s\u00fcrekli geli\u015ftirilmesine dayanmaktad\u0131r. Dehidroabietik asidin bir hammadde olarak PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolu \u00fczerindeki etkisini ara\u015ft\u0131rmak ve dehidroabietik asit antikanser t\u00fcrevlerinin geli\u015ftirilmesi i\u00e7in bir temel sa\u011flamak amac\u0131yla. Dehidroabietik asidin PI3K, AKT ve mTOR anahtar proteinlerinin ATP ba\u011flanma b\u00f6lgelerine ba\u011flanma yetene\u011fi ve ba\u011flanma modu molek\u00fcler yerle\u015ftirme teknolojisi kullan\u0131larak tahmin edilmi\u015ftir. Dehidroabietik asidin yolak \u00fczerindeki inhibit\u00f6r etkisi protein imm\u00fcnoblotlama kullan\u0131larak incelenmi\u015f ve dehidroabietik asidin oral bir ila\u00e7 olarak potansiyeli, \u00f6n ila\u00e7 benzeri ve farmakokinetik sim\u00fclasyonlar yoluyla tahmin edilmi\u015ftir.<\/p>\n
Molek\u00fcler yerle\u015ftirme sonu\u00e7lar\u0131, dehidroabietik asidin \u00e7e\u015fitli anahtar proteinlerin ATP ba\u011flanma b\u00f6lgelerine belirli bir ba\u011flanma kabiliyetine sahip oldu\u011funu, en zay\u0131f ba\u011flanma -6,16 kcal\/mol minimum ba\u011flanma enerjisi ile AKT3'e ve en g\u00fc\u00e7l\u00fc ba\u011flanma -8,04 kcal\/mol minimum ba\u011flanma enerjisi ile AKT1'e oldu\u011funu g\u00f6stermi\u015ftir. Dehidroabietik asidin yolak proteinlerine ba\u011flanma kabiliyeti, sentezledi\u011fimiz dehidroabietik asit bazl\u0131 PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yola\u011f\u0131 inhibit\u00f6r molek\u00fcl\u00fc DBDA'ya benzer \u015fekilde, y\u00fcksek verimli bir inhibit\u00f6r olarak orijinal ligand\u0131nkinden daha zay\u0131ft\u0131r. ATP ba\u011flanma b\u00f6lgelerinde, dehidroabietik asit ve proteinler aras\u0131ndaki etkile\u015fim kal\u0131nt\u0131lar\u0131 \u00e7o\u011funlukla hidrofobik kal\u0131nt\u0131lard\u0131r. PI3K \u03b4'n\u0131n Lys890'\u0131 hari\u00e7, ligand protein ba\u011flanmas\u0131nda en \u00f6nemli rol\u00fc oynayan di\u011fer anahtar kal\u0131nt\u0131lar da hidrofobik kal\u0131nt\u0131lard\u0131r. Bu da dehidroabietik asidin ATP ba\u011flanma b\u00f6lgelerinin gland\u00fcler girusuna ba\u011flanarak inhibit\u00f6r etki g\u00f6sterebilece\u011fini g\u00f6stermektedir. \u00c7e\u015fitli proteinler ve dehidroabietik asit aras\u0131ndaki etkile\u015fim kal\u0131nt\u0131lar\u0131 orijinal ligand\u0131nkilerle \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde \u00f6rt\u00fc\u015fmektedir, bu da dehidroabietik asidin protein etkisini engellemek i\u00e7in orijinal liganda benzer bir \u015fekilde ATP ile rekabet edebilece\u011fini g\u00f6stermektedir. Ayr\u0131ca, PI3K \u03b1, AKT2 ve AKT3 ile dehidroabietik asit gibi hidrojen ba\u011f\u0131 olmayan yap\u0131lar, hidrojen ba\u011f\u0131 olan di\u011fer yap\u0131lardan daha y\u00fcksek ba\u011flanma enerjilerine sahiptir, bu da hidrojen ba\u011flar\u0131n\u0131n dehidroabietik asidin proteinlere kararl\u0131 ba\u011flanmas\u0131nda \u00f6nemli bir rol oynad\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6sterir. Dehidroabietik asit ba\u011flanma konfig\u00fcrasyonunda, t\u00fcm hidrojen ba\u011flar\u0131 karboksil pozisyonunda \u00fcretilir. Bununla birlikte, orijinal liganddaki hidrojen ba\u011flar\u0131 yoluyla etkile\u015fime giren izopropil ve benzen halkalar\u0131n\u0131n yak\u0131n\u0131nda birden fazla \u00f6rt\u00fc\u015fen kal\u0131nt\u0131 vard\u0131r. Bu \u00f6zellik, dehidroabietik asit bazl\u0131 PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolunun yeni inhibit\u00f6rleri tasarlan\u0131rken, karboksil pozisyonunun hidrofilik yetene\u011finin art\u0131r\u0131labilece\u011fini ve izopropil ve benzen halkas\u0131 pozisyonlar\u0131na hidrofilik gruplar\u0131n eklenebilece\u011fini ve bunun da yeni bile\u015fi\u011fin proteinlere ba\u011flanma yetene\u011fini art\u0131rabilece\u011fini g\u00f6stermektedir.<\/p>\n
Protein imm\u00fcnoblotlama deneyleri, dehidroabietik asit ile muameleden sonra, SCC9 h\u00fccrelerinde PI3K d\u00fczenlenmi\u015f alt birimi p85'in ifadesinin \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azald\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermi\u015ftir. P85 i\u00e7eri\u011findeki azalma PI3K olu\u015fumunu engelleyebilir ve PI3K'da a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f proteini AKT'nin fosforilasyon ifadesini azaltan fakt\u00f6rlerden biri olabilir. AKT ve mTOR'un toplam proteini, farkl\u0131 dehidroabietik asit konsantrasyonlar\u0131 alt\u0131nda bo\u015f gruba k\u0131yasla \u00f6nemli bir de\u011fi\u015fiklik g\u00f6stermemi\u015ftir, ancak fosforile proteinlerin ifadesi \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azalm\u0131\u015ft\u0131r, bu da AKT ve mTOR'un fosforilasyon s\u00fcrecinin inhibe edildi\u011fini g\u00f6stermektedir. mTOR'un a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f\u0131nda 4EBP1'in fosforilasyon ifadesinin azalmas\u0131, 4EBP1'in MEK\/Erk sinyal yolu arac\u0131l\u0131\u011f\u0131yla da aktive edilebilmesinden kaynaklan\u0131yor olabilir. mTOR taraf\u0131ndan d\u00fczenlenen bir ba\u015fka efekt\u00f6r protein S6K1'in a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f fosforilasyon ifadesi \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azalm\u0131\u015ft\u0131r, bu da mTOR fosforilasyonunun inhibisyonuna ba\u011fl\u0131 olabilir, bu da S6K1 aktivasyonunda bir azalmaya yol a\u00e7ar ve b\u00f6ylece S6'n\u0131n fosforilasyon reaksiyonunu azalt\u0131r. Genel olarak, SCC9 h\u00fccrelerinde, PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolunun ifadesi dehidroabietik asit taraf\u0131ndan inhibe edilmi\u015ftir, bu da molek\u00fcler yerle\u015ftirmede \u00f6ng\u00f6r\u00fclen sonu\u00e7larla tutarl\u0131d\u0131r.<\/p>\n
\u0130la\u00e7 \u00f6zelliklerinin ve farmakokineti\u011finin tahmininde, dehidroabietik asidin Lipinski be\u015f kural\u0131 analizi, molek\u00fcler a\u011f\u0131rl\u0131\u011f\u0131n\u0131n, LogP, rotasyonel ba\u011f, hidrojen ba\u011f\u0131 al\u0131c\u0131s\u0131 ve hidrojen ba\u011f\u0131 don\u00f6r\u00fc de\u011ferlerinin hepsinin bu ampirik kural\u0131n gerektirdi\u011fi aral\u0131kta oldu\u011funu g\u00f6stermektedir. Farmakokinetik tahmin, dehidroabietik asidin in vivo emilimini, da\u011f\u0131l\u0131m\u0131n\u0131, metabolizmas\u0131n\u0131, at\u0131l\u0131m\u0131n\u0131 ve toksisitesini sim\u00fcle eder ve dehidroabietik asit testlerin \u00e7o\u011funu ge\u00e7erek ila\u00e7 etkilerini in vivo olarak iyi bir \u015fekilde uygulayabilece\u011fini g\u00f6sterir.<\/p>\n
\u00d6zetle, bu \u00e7al\u0131\u015fma, molek\u00fcler yerle\u015ftirme tahmini, protein imm\u00fcnoblotlama deneyleri, ila\u00e7 benzerlik testi ve farmakokinetik tahmin yoluyla, dehidroabietik asidin kendisinin, t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresi direncini ve anti-t\u00fcm\u00f6r etkilerini hafifletmek amac\u0131yla PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yola\u011f\u0131n\u0131 inhibe etmek i\u00e7in aday bir terap\u00f6tik ajan olabilece\u011fini bulmu\u015ftur. Dehidroabietik asit bazl\u0131 PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yola\u011f\u0131n\u0131n daha etkili inhibit\u00f6rlerini geli\u015ftirmek i\u00e7in dehidroabietik asit yap\u0131s\u0131nda daha fazla modifikasyon yap\u0131labilir.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Bilgisayar sim\u00fclasyon teknolojisine dayal\u0131 PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolunun bir inhibit\u00f6r\u00fc olarak dehidroabietik asit potansiyelinin analizi PI3K\/AKT\/mTOR sinyal yolu, h\u00fccre \u00e7o\u011falmas\u0131, farkl\u0131la\u015fmas\u0131 ve apoptoz s\u00fcre\u00e7lerinde \u00f6nemli bir rol oynar ve bir\u00e7ok t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresinde a\u015f\u0131r\u0131 aktive olur. \u0130la\u00e7 direncinin geli\u015fimini te\u015fvik etti\u011fi bulunmu\u015ftur [...]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n