Akonitin GSK-3 \u03b2'y\u0131 inhibe eder ve \u03b2 - amiloid proteini kaynakl\u0131 n\u00f6ronal hasara kar\u015f\u0131 koyar
\nAlzheimer hastal\u0131\u011f\u0131 (AH), ilerleyici bili\u015fsel bozulma ve davran\u0131\u015fsal hasar ile karakterize en \u00f6nemli merkezi n\u00f6rodejeneratif hastal\u0131klardan biridir. Toplumun giderek ya\u015flanmas\u0131yla birlikte k\u00fcresel bir halk sa\u011fl\u0131\u011f\u0131 sorunu haline gelmi\u015ftir. Uluslararas\u0131 Alzheimer Derne\u011fi taraf\u0131ndan yay\u0131nlanan D\u00fcnya Alzheimer Raporu'na g\u00f6re, d\u00fcnya \u00e7ap\u0131nda yakla\u015f\u0131k 50 milyon AD hastas\u0131 bulunmaktad\u0131r ve bu say\u0131n\u0131n 2030 y\u0131l\u0131na kadar 82 milyona, 2050 y\u0131l\u0131na kadar ise 152 milyona ula\u015faca\u011f\u0131 tahmin edilmektedir. Beta amiloid proteininin (A \u03b2) n\u00f6ral dokudaki anormal art\u0131\u015f\u0131, sadece AH'deki ana patolojik de\u011fi\u015fikliklerden biri olarak de\u011fil, ayn\u0131 zamanda AH'deki n\u00f6ronal hasar\u0131n da \u00f6nemli bir nedeni olarak kabul edilmektedir. A \u03b2'n\u0131n n\u00f6rotoksisitesine ili\u015fkin ara\u015ft\u0131rma kan\u0131tlar\u0131 birikmeye devam etmektedir. Bununla birlikte, A \u03b2'y\u0131 spesifik olarak temizleyen ila\u00e7lar\u0131n birka\u00e7 klinik denemesi ba\u015far\u0131s\u0131zl\u0131kla sonu\u00e7lanm\u0131\u015f ve ila\u00e7 geli\u015ftiricilerinin dikkatlerini sinir h\u00fccrelerinin A \u03b2'n\u0131n sitotoksik etkilerine kar\u015f\u0131 tolerans\u0131n\u0131 art\u0131rmaya yeniden odaklamalar\u0131na neden olmu\u015ftur. Ancak, \u015fu anda ticari olarak mevcut yeni bir ila\u00e7 bulunmamaktad\u0131r.<\/p>\n
Geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131, AD tedavisinde hastalar\u0131n bili\u015fsel yeteneklerini geli\u015ftirmede iyi bir etkiye sahiptir. AD'nin etiyolojisi ve patogenezinin anla\u015f\u0131lmas\u0131yla ilgili olarak, Geleneksel \u00c7in T\u0131bb\u0131 Fu Yang Okulu, \"a\u015f\u0131r\u0131 Yin d\u00f6n\u00fc\u015f\u00fcm\u00fc, yetersiz Yang d\u00f6n\u00fc\u015f\u00fcm\u00fc ve endojen bulan\u0131k k\u00f6t\u00fcl\u00fc\u011f\u00fcn\" AD'nin ana nedenleri ve patogenezi oldu\u011funa inanmaktad\u0131r. \"Yuan Yang eksikli\u011fi ve\" Yang eksikli\u011fi ve Yin fazlal\u0131\u011f\u0131 \"AD'nin ortaya \u00e7\u0131kmas\u0131nda ve geli\u015fmesinde \u00f6nc\u00fc rol oynamaktad\u0131r. Fuzi, ate\u015fi tonifiye etme ve yang'a yard\u0131mc\u0131 olma gibi \u00f6nemli etkileri ile geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131n\u0131n \"yang'\u0131 geri d\u00f6nd\u00fcrme ve tersini kurtarma\" i\u00e7in ilk \u00fcr\u00fcn\u00fc olarak bilinir. Yang'\u0131 tonifiye eden geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 ekol\u00fc taraf\u0131ndan AD'nin klinik tedavisinde yayg\u0131n olarak kullan\u0131lmaktad\u0131r ve Wu Zang Wen Yang Hua Yu Tang gibi bir dizi klinik olarak etkili bile\u015fik preparat yaratm\u0131\u015ft\u0131r. Aconitine, Aconitum carmichaelii'nin \u00f6nemli bir aktif bile\u015fenidir. \u00d6nceki \u00e7al\u0131\u015fmalar, Aconitine'in kardiyotonik, analjezik, anti-t\u00fcm\u00f6r ve imm\u00fcnomod\u00fclat\u00f6r etkiler gibi farmakolojik etkilere sahip oldu\u011funu bulmu\u015ftur. Farmakolojik mekanizmas\u0131 fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) aktivasyonu ile ilgilidir. Glikojen sentaz kinaz 3 \u03b2 (GSK-3 \u03b2), PI3K sinyal yolunu negatif olarak d\u00fczenleyen \u00f6nemli bir a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f hedef kinazd\u0131r. Tyr216 b\u00f6lgesinde fosforile olan GSK-3 \u03b2, aktive olmu\u015f formudur ve GSK-3 \u03b2'n\u0131n A \u03b2 ile ind\u00fcklenen a\u015f\u0131r\u0131 aktivasyonu, AD s\u00fcrecindeki n\u00f6ronal hasar\u0131n \u00f6nemli nedenlerinden biri olarak kabul edilmektedir. \u015eimdiye kadar, akonitinin A \u03b2 - arac\u0131l\u0131 GSK-3 \u03b2 hiperfosforilasyonunun neden oldu\u011fu n\u00f6ronal hasar\u0131 hafifletebilece\u011fini g\u00f6steren hi\u00e7bir kan\u0131t yoktur.<\/p>\n
Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, akonitinin GSK-3 \u03b2'n\u0131n Tyr216 b\u00f6lgesinin fosforilasyon seviyesini d\u00fczenleyerek SH-SY5Y n\u00f6ronlar\u0131 \u00fczerinde n\u00f6roprotektif etkiler g\u00f6sterip g\u00f6stermedi\u011fini ara\u015ft\u0131rmak i\u00e7in in vitro olarak A \u03b2 1-40 ile ind\u00fcklenen bir h\u00fccre modeli kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r; bu da geleneksel \u00c7in ilac\u0131 Aconitum'un AD klinik tedavisi i\u00e7in kullan\u0131lmas\u0131n\u0131n molek\u00fcler mekanizmas\u0131n\u0131n molek\u00fcler d\u00fczeyde anla\u015f\u0131lmas\u0131na yard\u0131mc\u0131 olmaktad\u0131r.<\/p>\n
Sinir h\u00fccreleri \u00fczerinde sitotoksik etkileri olan A \u03b2, AD hastalar\u0131n\u0131n beyinlerinde 15-20 y\u0131l kadar erken bir d\u00f6nemde, hatta AD'nin tipik bili\u015fsel bozukluk ve davran\u0131\u015fsal bozulma semptomlar\u0131 ortaya \u00e7\u0131kmadan \u00f6nce, patolojik olarak birikmeye ba\u015flam\u0131\u015ft\u0131r, ancak bu s\u0131rada belirgin bir haf\u0131za kayb\u0131 semptomu yoktur. A \u03b2 sinir h\u00fccrelerine kar\u015f\u0131 \u00f6nemli sitotoksisiteye sahiptir, sadece h\u00fccresel oksidatif stres ve n\u00f6roinflamasyonu ind\u00fcklemekle kalmaz, ayn\u0131 zamanda h\u00fccre zar\u0131 iyon kanallar\u0131n\u0131n a\u00e7\u0131lmas\u0131na m\u00fcdahale ederek h\u00fccre i\u00e7inde ve d\u0131\u015f\u0131nda iyon konsantrasyon gradyanlar\u0131n\u0131n dengesizli\u011fine, h\u00fccre zar\u0131n\u0131n anormal transmembran potansiyeline yol a\u00e7ar ve kolinerjik sinir iletim fonksiyonuna do\u011frudan zarar vererek kolinerjik sinir sinyal iletim bozukluklar\u0131na neden olur ve do\u011frudan n\u00f6ronal apoptozu ind\u00fckler. Hastalar tipik bili\u015fsel ve davran\u0131\u015fsal bozukluklar sergiledi\u011finde, beyinlerinin sinir h\u00fccreleri b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7\u00fcde kaybedilmi\u015ftir ve beyin g\u00f6r\u00fcnt\u00fclemede \u00f6nemli beyin atrofisi g\u00f6zlemlenebilir. Bu noktada, A \u03b2'y\u0131 temizlemek i\u00e7in ila\u00e7lar kullanarak ideal klinik etkinli\u011fe ula\u015fmak zordur, bu da AD'nin 1907'deki resmi tan\u0131m\u0131ndan bu yana klinik olarak tedavi edilmesinin zor olmas\u0131n\u0131n nedenlerinden biridir. Sinir h\u00fccrelerinin A \u03b2 h\u00fccrelerinin sitotoksik etkilerine kar\u015f\u0131 tolerans\u0131n\u0131 art\u0131rabilecek etkili ila\u00e7lar bulmak ve AD patolojisinin erken evrelerinde ila\u00e7larla m\u00fcdahale etmek, AD'nin s\u00fcrekli ilerlemesini etkili bir \u015fekilde \u00f6nlemek i\u00e7in kapsaml\u0131 bir ila\u00e7 tedavisi plan\u0131n\u0131n \u00f6nemli bile\u015fenlerinden biridir. Tedaviye erken ba\u015flamak genellikle hastalar\u0131n uzun s\u00fcre ila\u00e7 kullanmas\u0131 gerekti\u011fi anlam\u0131na gelir ve ila\u00e7 tedavisinin faydalar\u0131 ila\u00e7 g\u00fcvenli\u011fi risklerine kar\u015f\u0131 dikkatle dengelenmelidir. Geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 ve etken maddelerinin genellikle iyi bir g\u00fcvenli\u011fe sahip oldu\u011fu ve \u00e7ok hedefli farmakolojik \u00f6zelliklerinin AH gibi karma\u015f\u0131k kronik hastal\u0131klar i\u00e7in uygun oldu\u011fu d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fcld\u00fc\u011f\u00fcnde, geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 ve etken maddeleriyle erken m\u00fcdahale makul bir potansiyel se\u00e7im olabilir.<\/p>\n
Geleneksel \u00c7in T\u0131bb\u0131 Fu Yang Okulu, Fuzi'nin yang\u0131 \u0131s\u0131tma ve kan staz\u0131n\u0131 giderme tedavi ilkelerine b\u00fcy\u00fck de\u011fer vermektedir ve AD'nin klinik tedavisinde bili\u015fsel ve davran\u0131\u015fsal semptomlar\u0131n iyile\u015ftirilmesinde iyi sonu\u00e7lar elde etmi\u015ftir. Aconitine sadece Aconitum'un \u00f6nemli bir farmakolojik maddesi de\u011fil, ayn\u0131 zamanda Aconitum zehirlenmesinin de \u00f6nemli bir nedenidir. Bu nedenle, Aconitum kaynatmas\u0131ndaki ila\u00e7 dengesi karma\u015f\u0131kt\u0131r ve ayn\u0131 zamanda ara\u015ft\u0131rma nesnesi olarak Aconitine'in se\u00e7ilmesinin bask\u0131n nedenidir. Aconitum'da \u00f6nemli bir biyoaktif bile\u015fen olan Aconitine'in, \u00f6nceki \u00e7al\u0131\u015fmalarda PI3K'n\u0131n farmakolojik aktivitesini aktive etti\u011fi bulunmu\u015ftur. PI3K'n\u0131n aktivasyonu, Tyr216 b\u00f6lgesinin fosforilasyonunun neden oldu\u011fu GSK-3 \u03b2 aktivasyonunu negatif olarak d\u00fczenleyebilir. GSK-3 \u03b2, A \u03b2'n\u0131n olu\u015fumu, toplanmas\u0131 ve ard\u0131ndan n\u00f6ronal hasarda rol oynarken, A \u03b2 arac\u0131l\u0131 n\u00f6roinflamasyon ve oksidatif stres de GSK-3 \u03b2'n\u0131n fosforilasyon aktivasyonunu ind\u00fckleyebilir. Ek olarak, a\u015f\u0131r\u0131 aktive edilmi\u015f GSK-3 \u03b2 ayr\u0131ca \u00f6nemli n\u00f6rotransmitter asetilkolinin aktivitesini bozabilir, n\u00f6ronal aksonal dejenerasyonu h\u0131zland\u0131rabilir, aksonal ta\u015f\u0131nmay\u0131 engelleyebilir ve bili\u015fsel i\u015flev bozuklu\u011funu daha da k\u00f6t\u00fcle\u015ftirebilir. Yukar\u0131daki ara\u015ft\u0131rma bulgular\u0131na dayanarak, akonitinin sinir h\u00fccrelerinin A \u03b2'n\u0131n sitotoksik etkisine kar\u015f\u0131 direncini art\u0131rmaya yard\u0131mc\u0131 oldu\u011fu ve bu faydal\u0131 farmakolojik etkinin Tyr216 b\u00f6lgesinde GSK-3 \u03b2 fosforilasyonunu ve aktivasyonunu inhibe etmesiyle ili\u015fkili oldu\u011fu sonucuna var\u0131labilir. Ancak, bu spek\u00fclasyonun do\u011frulanmas\u0131 i\u00e7in deneysel kan\u0131tlar gerekmektedir.<\/p>\n
Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, SH-SY5Y h\u00fccreleri A \u03b2 1-40 ile ink\u00fcbe edilerek, h\u00fccre k\u00fclt\u00fcr\u00fc s\u00fcpernatant\u0131ndaki LDH seviyelerinde bir art\u0131\u015fla karakterize edilen, apoptoz ve nekroz oranlar\u0131nda \u00f6nemli bir art\u0131\u015fa e\u015flik eden bir h\u00fccre hasar\u0131 modeli ba\u015far\u0131yla olu\u015fturulmu\u015ftur. 5 nmol\/L akonitin \u00f6nemli bir sitotoksisite g\u00f6stermemi\u015ftir, ancak SH-SY5Y h\u00fccrelerinin akonitin ile \u00f6n muamelesi A \u03b2 1-40'\u0131n neden oldu\u011fu h\u00fccre hasar\u0131n\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azaltm\u0131\u015ft\u0131r. H\u00fccre hasar\u0131ndan LDH sal\u0131n\u0131m\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azalm\u0131\u015f ve hem apoptoz hem de nekroz oranlar\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde d\u00fc\u015fm\u00fc\u015ft\u00fcr. Ayn\u0131 zamanda, GSK-3 \u03b2'n\u0131n Tyr216 b\u00f6lgesindeki fosforilasyon seviyesi \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azalm\u0131\u015ft\u0131r, bu da akonitinin bu konsantrasyondaki h\u00fccresel g\u00fcvenli\u011finin kabul edilebilir oldu\u011funu ve h\u00fccrelerin A \u03b2 sitotoksisitesine direnme yetene\u011fini art\u0131rd\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermektedir. Bu etki, Tyr216 b\u00f6lgesinde GSK-3 \u03b2 fosforilasyonunun ve aktivasyonunun inhibisyonu ile ili\u015fkili olabilir.<\/p>\n
Genel olarak akonitinin kardiyotoksisiteye sahip oldu\u011funa inan\u0131lmaktad\u0131r. Bu nedenle, akonitteki akonitini azaltmak i\u00e7in temiz suda bekletme, safra kesesi ile i\u015fleme ve tekrarlanan buharlama gibi y\u00f6ntemler kullan\u0131l\u0131r. Akonitin hidrolizi uzun s\u00fcreli k\u0131zartma yoluyla te\u015fvik edilir. Bununla birlikte, eser miktarda akonitin hala insan v\u00fccuduna girmekte ve ilgili farmakolojik etkileri \u00fcretmektedir. Akonitinin kan-beyin bariyeri yoluyla merkezi sinir sistemine girme mekanizmas\u0131 hakk\u0131nda ara\u015ft\u0131rma raporlar\u0131 vard\u0131r. Proton ba\u011fl\u0131 bir organik katyon ters ta\u015f\u0131y\u0131c\u0131, akonitin alkaloidlerinin kan-beyin bariyerinden ta\u015f\u0131nmas\u0131nda rol oynar. Bu \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n sonu\u00e7lar\u0131, 5 nmol\/L gibi son derece d\u00fc\u015f\u00fck bir konsantrasyon seviyesinde bile, akonitinin sinir h\u00fccreleri \u00fczerinde n\u00f6roprotektif bir etki g\u00f6sterebildi\u011fini ve A \u03b2 sitotoksik hasara kar\u015f\u0131 diren\u00e7lerini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde art\u0131rd\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermektedir. Bu durum, AD tedavisinde yang\u0131 \u0131s\u0131tmaya ve kan staz\u0131n\u0131 gidermeye y\u00f6nelik geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 form\u00fcl\u00fcn\u00fcn etkinli\u011finin, akonitinin A \u03b2 sitotoksisitesine kar\u015f\u0131 sinir h\u00fccresi direncini art\u0131rmas\u0131yla yak\u0131ndan ili\u015fkili oldu\u011funu d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir. Akonitinin do\u011fal kardiyotoksisitesi g\u00f6z \u00f6n\u00fcne al\u0131nd\u0131\u011f\u0131nda, kardiyotoksisiteye neden olmadan g\u00fcvenli\u011fi sa\u011flarken, A \u03b2 sitotoksik hasara kar\u015f\u0131 n\u00f6ronal direnci art\u0131rmadaki in vivo aktivitesini do\u011frulamak i\u00e7in titiz in vivo deneysel \u00e7al\u0131\u015fmalar tasarlamak a\u00e7\u0131k\u00e7a gereklidir.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Akonitin GSK-3 \u03b2'y\u0131 inhibe eder ve \u03b2 - amiloid proteini kaynakl\u0131 n\u00f6ronal hasar\u0131 \u00f6nler Alzheimer hastal\u0131\u011f\u0131 (AH), ilerleyici bili\u015fsel bozukluk ve davran\u0131\u015fsal hasar ile karakterize en \u00f6nemli merkezi n\u00f6rodejeneratif hastal\u0131klardan biridir. Toplumun giderek ya\u015flanmas\u0131yla birlikte k\u00fcresel bir halk sa\u011fl\u0131\u011f\u0131 sorunu haline gelmi\u015ftir. D\u00fcnya Alzheimer Raporu'na g\u00f6re [...]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n