Shanna fenol, AMPK\/NOX4 yolunu d\u00fczenleyerek glomer\u00fcler mezangiyal h\u00fccrelerde y\u00fcksek glukoz kaynakl\u0131 oksidatif stresi ve h\u00fccre d\u0131\u015f\u0131 matris birikimini engeller
\nDiyabet nefropatisi (DN) diyabetin mikrovask\u00fcler bir komplikasyonudur ve son d\u00f6nem b\u00f6brek yetmezli\u011finin \u00f6nemli bir nedenidir. Glomer\u00fcler mezangial h\u00fccrelerin (GMC'ler) anormal fonksiyonu diyabetik nefropatide patolojik ve fizyolojik de\u011fi\u015fiklikleri te\u015fvik edebilir. Renal patolojik ko\u015fullar alt\u0131nda, uzun s\u00fcreli hiperglisemi v\u00fccutta b\u00fcy\u00fck miktarda reaktif oksijen t\u00fcr\u00fcn\u00fcn (ROS) birikmesine yol a\u00e7ar, bu da a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f glikoz sinyal yan\u0131tlar\u0131n\u0131 aktive eder, h\u00fccre d\u0131\u015f\u0131 matris (ECM) birikimini te\u015fvik eder ve GMC'lerin anormal proliferasyonunu do\u011frudan uyar\u0131r. Bu durum, GMC'lerde oksidatif stres (OS) ve ECM birikimine m\u00fcdahale etmenin diyabetik nefropatiyi \u00f6nlemek i\u00e7in etkili bir strateji olabilece\u011fini d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir.<\/p>\n
DN'nin birden fazla patogenez mekanizmas\u0131 vard\u0131r ve bunlar aras\u0131nda OS, y\u00fcksek ROS seviyelerinin neden oldu\u011fu DN'de \u00f6nemli bir patojenik fakt\u00f6rd\u00fcr. \u0130ndirgenmi\u015f nikotinamid adenin din\u00fckleotid fosfat (NADPH) ailesi (NOX 1-5 ve Duox 1-2), DN'deki ana ROS kaynaklar\u0131ndan biri olan ROS \u00fcretmek i\u00e7in plazma membran\u0131 yoluyla elektronlar\u0131 oksijen molek\u00fcllerine aktar\u0131r. NADPH oksidaz 4 (NOX4), DN hastalar\u0131n\u0131n b\u00f6breklerinde y\u00fcksek oranda eksprese edilen bir NADPH alt tipidir ve GMC'lerde y\u00fcksek glikoz kaynakl\u0131 OS \u00fcretiminin ana nedenidir. Y\u00fcksek NOX4 seviyeleri do\u011frudan glomer\u00fcler fibrozise neden olabilir. NOX4 ekspresyonunun susturulmas\u0131 glomer\u00fcler membran dilatasyonunu, glomer\u00fclosklerozu ve ECM birikimini zay\u0131flatacakt\u0131r. NOX4 ekspresyonunun y\u00fcksek glukozla ind\u00fcklenen upreg\u00fclasyonunun molek\u00fcler mekanizmas\u0131n\u0131n ve ilgili yukar\u0131 ve a\u015fa\u011f\u0131 y\u00f6nl\u00fc efekt\u00f6r fakt\u00f6rlerin ortaya \u00e7\u0131kar\u0131lmas\u0131 b\u00fcy\u00fck \u00f6nem ta\u015f\u0131maktad\u0131r.<\/p>\n
5'- adenozin monofosfat ile aktive edilen protein kinazlar\u0131n (AMPK) fosforilasyonu, y\u00fcksek glikozun ind\u00fckledi\u011fi NOX4 ekspresyonunu bloke edebilir ve renal fibroblastlar\u0131n anormal proliferasyonunu ve aktivasyonunu inhibe edebilir. Sestrinler, h\u00fccresel \u00e7evresel stabilitenin korunmas\u0131nda \u00e7ok \u00f6nemli bir rol oynayan, stresle ind\u00fcklenen \u00f6nemli bir protein ailesidir. Sestrin2 ailenin en \u00f6nemli \u00fcyelerinden biridir ve AMPK fosforilasyonunu aktive ederek h\u00fccrelerin oksidatif hasardan korunmas\u0131nda kritik bir rol oynar. Ek olarak, AMPK, NOX aktivasyonunun negatif bir d\u00fczenleyicisi olabilir, \u00e7\u00fcnk\u00fc Sestrin2 ve AMPK aktivasyonu ROS'u inhibe edebilir ve GMC'leri OS istilas\u0131ndan koruyabilir, bu da Sestrin2 ve AMPK fosforilasyonunun aktivasyonunun DN \u00fczerinde \u00f6nleyici bir etkiye sahip olabilece\u011fini g\u00f6sterir.<\/p>\n
OS ve ECM birikiminin diyabetik nefropatinin patogenezinde \u00f6nemli bir rol oynad\u0131\u011f\u0131 kan\u0131tlanm\u0131\u015ft\u0131r, bu nedenle antioksidan etkileri olan ve DN etkilerini zay\u0131flatan geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 ve do\u011fal \u00fcr\u00fcnlerin ara\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131 \u00f6zellikle acildir. Flavonoidler, m\u00fckemmel etkinlikleri nedeniyle akademisyenlerin artan ilgisini \u00e7ekmi\u015ftir. Kaempferol (KAE), \u00e7oklu farmakolojik aktivitelere sahip oldu\u011fu kan\u0131tlanm\u0131\u015f bir flavonoid bile\u015fi\u011fidir. KAE, enflamatuar yan\u0131t\u0131 ve OS'yi inhibe ederek y\u00fcksek kan \u015fekerinin neden oldu\u011fu kalp hasar\u0131n\u0131 azalt\u0131r; RhoA\/Rho kinaz arac\u0131l\u0131 enflamatuar sinyali inhibe ederek DN iyile\u015ftirilebilir. \u015eu anda, KAE'nin AMPK\/NOX4 yolunu d\u00fczenleyerek y\u00fcksek glikoz kaynakl\u0131 GMC'lerin OS ve ECM birikimine m\u00fcdahalesi \u00fczerine nispeten az ara\u015ft\u0131rma vard\u0131r. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, KAE'nin y\u00fcksek glikozun ind\u00fckledi\u011fi GMC'lerde OS ve ECM birikimi \u00fczerindeki etkilerini ve DN'ye kar\u015f\u0131 koruyucu mekanizmas\u0131n\u0131 ara\u015ft\u0131rmak i\u00e7in in vitro y\u00fcksek glikoz GMC modeli kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n
Y\u00fcksek kan glukoz seviyesi, diyabet nefropatisinde b\u00f6brek fonksiyonu ve patolojik de\u011fi\u015fikliklerin temel fakt\u00f6r\u00fc olarak kabul edilmektedir. HG ortam\u0131nda k\u00fclt\u00fcre edilen mezangiyal h\u00fccreler ile DN hastalar\u0131 aras\u0131ndaki fenotip benzerli\u011fi nedeniyle, bu deneyde KAE'nin HG kaynakl\u0131 GMC hasar\u0131 \u00fczerindeki koruyucu etkisini in vitro olarak ara\u015ft\u0131rd\u0131k. Sonu\u00e7lar, KAE'nin AMPK\/NOX4 yola\u011f\u0131n\u0131 d\u00fczenleyerek HG kaynakl\u0131 GMC h\u00fccre proliferasyonunu, OS ve ECM birikimini inhibe etti\u011fini g\u00f6sterdi.<\/p>\n
DN'nin erken karakteristikleri mezangial h\u00fccrelerin anormal proliferasyonu ve genellikle mezangial proliferasyona, renal fibrozise ve son d\u00f6nem b\u00f6brek hasar\u0131na yol a\u00e7an a\u015f\u0131r\u0131 ECM birikimidir. Kolajen, fibronektin (FN) ve laminin ECM'nin ana bile\u015fenleridir ve esas olarak y\u00fcksek kan glukozu uyar\u0131m\u0131 alt\u0131nda sentezlenirler. DN'de, TGF - \u03b2 1 renal ECM birikiminde rol oynayan \u00f6nemli bir sitokindir. Normal fizyolojik ko\u015fullar alt\u0131nda, v\u00fccuttaki \u00e7e\u015fitli h\u00fccreler inaktif TGF - \u03b2 1 salg\u0131layabilir; y\u00fcksek glikoz ortam\u0131nda, inaktif TGF - \u03b2 1 aktif bir duruma d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcr\u00fclebilir, ECM genlerinin (Col IV gibi) ekspresyonunu art\u0131rarak ve ECM degradasyonunu azaltarak glomer\u00fcler ECM birikimini te\u015fvik edebilir. TGF - \u03b2 1'in inhibe edilmesi, ECM gen ekspresyonunda y\u00fcksek glukozun neden oldu\u011fu de\u011fi\u015fiklikleri zay\u0131flatabilir ve b\u00f6ylece DN'de ECM birikimini azaltabilir. Sonu\u00e7lar, y\u00fcksek glikozla uyar\u0131lm\u0131\u015f GMCs h\u00fccrelerinde, TGF - \u03b2 1 ve Col IV'\u00fcn mRNA ve protein seviyelerinin \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde artt\u0131\u011f\u0131n\u0131, KAE tedavisinin ise bunlar\u0131n ekspresyonunu azaltabildi\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir; bu da KAE'nin ECM birikimini azaltarak ve bozunmas\u0131n\u0131 te\u015fvik ederek diyabet kar\u015f\u0131t\u0131 bir rol oynayabilece\u011fini g\u00f6stermektedir.<\/p>\n
DN'nin patogenezi, h\u00fccreler i\u00e7inde \u00e7oklu sinyal yollar\u0131n\u0131 aktive edebilen ve transkripsiyon fakt\u00f6rlerini uyararak ECM birikiminin artmas\u0131na ve matris y\u0131k\u0131m\u0131n\u0131n azalmas\u0131na yol a\u00e7an OS olu\u015fumuyla ilgilidir. HG kaynakl\u0131 ROS \u00fcretimi, oksidanlar ve antioksidanlar aras\u0131ndaki dengeyi bozabilir, antioksidan savunma sistemlerine m\u00fcdahale edebilir ve GMC'lerde hasara yol a\u00e7abilir. Buna dayanarak, a\u015f\u0131r\u0131 ROS \u00fcretimi diyabetik nefropatinin patogenezinde \u00f6nemli bir rol oynamaktad\u0131r. Patolojik ko\u015fullar alt\u0131nda, ROS temizlenmesi SOD ve MDA gibi enzimatik ve enzimatik olmayan sistemlerin ortak kat\u0131l\u0131m\u0131n\u0131 gerektirir. SOD, s\u00fcperoksit anyonlar\u0131n\u0131n ve hidrojen peroksitin dismutasyonunu katalize ederek oksidasyon ve antioksidasyon aras\u0131ndaki dengenin korunmas\u0131nda \u00f6nemli rol oynayan bir antioksidan metaloenzimdir. MDA seviyeleri GMC'lerdeki membran lipid peroksidasyon seviyeleri ile do\u011frudan ili\u015fkili oldu\u011fundan, MDA'n\u0131n antioksidan savunma sistemi \u00fczerinde bir etkisi vard\u0131r. Sonu\u00e7lar, KAE'nin HG ile ind\u00fcklenen GMC'lerde SOD aktivitesini art\u0131rabilece\u011fini ve MDA i\u00e7eri\u011fini azaltabilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir, bu da KAE'nin potansiyel antioksidan \u00f6zelliklere sahip oldu\u011funu g\u00f6stermektedir.<\/p>\n
ROS iletimi ve artm\u0131\u015f glukoz sinyali, diyabetik nefropatinin geli\u015fimini destekleyen \u00f6nemli patojenik fakt\u00f6rler olarak kabul edilmektedir. B\u00f6brekte bir\u00e7ok ROS kayna\u011f\u0131 vard\u0131r ve NOX ailesinin NADPH oksidaz alt tipi esas olarak diyabet nefropatisi ile ili\u015fkilidir. \u015eimdiye kadar yap\u0131lan \u00e7al\u0131\u015fmalarda NOX ailesinin yedi alt tipi bulunmu\u015ftur; bunlar aras\u0131nda NOX4 s\u0131\u00e7an ve fare glomer\u00fcllerinde, podositlerde ve t\u00fcb\u00fcler h\u00fccrelerde y\u00fcksek oranda ifade edilmektedir. Normalde NOX4, biyolojik i\u015flevinden sorumlu olan aktif bir kompleks olu\u015fturmak i\u00e7in transmembran alt birimine (p22phox) ba\u011flan\u0131r. NOX4'\u00fcn yukar\u0131 reg\u00fclasyonu, HG'ye maruz kalan mezangiyal h\u00fccreler ve t\u00fcb\u00fcler h\u00fccrelerde FN ve TGF - \u03b2 1 art\u0131\u015f\u0131 ile ili\u015fkilidir. NOX4, fibroblastlarda TGF - \u03b2 1 ile ind\u00fcklenen ECM birikimi ile ili\u015fkilidir ve bu da fibrotik fibroblast fenotiplerine farkl\u0131la\u015fmalar\u0131na katk\u0131da bulunur. NOX4'\u00fcn anjiyotensin II tedavisi alt\u0131nda mezangiyal hipertrofi ve FN art\u0131\u015f\u0131na arac\u0131l\u0131k etti\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir. OS ve ECM'nin a\u015f\u0131r\u0131 birikimi b\u00f6brek hasar\u0131na yol a\u00e7abilir ve DN'nin \u00f6nemli bir nedeni olarak kabul edilir. OS, ECM birikimi ve NOX aras\u0131ndaki ili\u015fkiyi ara\u015ft\u0131rmak i\u00e7in, DN'de y\u00fcksek oranda ifade edilen NOX4 alt tiplerinin protein ve mRNA seviyelerini \u00f6l\u00e7mek i\u00e7in Western blot ve qRT PCR kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. Ara\u015ft\u0131rmalar NOX4 aktivitesinin ortadan kald\u0131r\u0131lmas\u0131n\u0131n HG ile ind\u00fcklenen GMC'lerde OS ve ECM'de azalmaya yol a\u00e7t\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermi\u015ftir. Bu deneyin sonu\u00e7lar\u0131 \u00f6nceki \u00e7al\u0131\u015fmalarla tutarl\u0131d\u0131r. HG, NOX4 ve p22phox'un mRNA ve protein ekspresyonunu art\u0131rarak GMC'lerde ROS, TGF - \u03b2 1 ve Col IV olu\u015fumunu uyar\u0131r. KAE kullan\u0131m\u0131 ve NOX4 ve p22phox'un susturulmas\u0131 OS ve ECM birikimini engelleyebilir, bu da KAE'nin antioksidan etkisinin NOX4\/p22phox yolu \u00fczerinden d\u00fczenlendi\u011fini g\u00f6sterir.<\/p>\n
Sestrins ailesi, antioksidan savunma mekanizmalar\u0131ndan biri olan ve iki farkl\u0131 biyolojik aktivite i\u015flevine sahip olan h\u00fccre i\u00e7i stabilite d\u00fczenlemesinde yer alan bir grup stres kaynakl\u0131 proteinden olu\u015fur. \u0130lk olarak, antioksidan etkiler g\u00f6stermek i\u00e7in ROS birikimini inhibe etmek, antioksidan transkripsiyon fakt\u00f6rlerini d\u00fczenlemeyi i\u00e7erebilir. \u0130kinci olarak, Sestrinler AMPK'y\u0131 aktive ederek veya Rag GTPazlar\u0131 inhibe ederek mTORC1'in geri bildirim inhibit\u00f6rleri olarak hareket ederler. AMPK, neredeyse t\u00fcm \u00f6karyotik h\u00fccrelerde yayg\u0131n olarak ifade edilen \u00f6nemli bir metabolik sens\u00f6rd\u00fcr. Ara\u015ft\u0131rmalar, HG ko\u015fullar\u0131 alt\u0131nda, Sestrin2 ve AMPK aktivasyonunun GMC'lerde NOX4 kaynakl\u0131 ROS birikimini engelledi\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. AMPK fosforilasyonu, insan mezangiyal h\u00fccrelerinde ROS \u00fcretimini ve ECM birikimini inhibe eder. Ayr\u0131ca, AMPK fosforilasyonu idrarda TGF - \u03b2 1 birikimini inhibe edebilir, mezanjiyal matris geni\u015flemesini bask\u0131layabilir ve DN fare modellerinde kolajen birikimini azaltabilir. Giderek daha fazla \u00e7al\u0131\u015fma AMPK'n\u0131n DN'deki NOX aktivitesi ile yak\u0131ndan ili\u015fkili oldu\u011funu g\u00f6stermektedir. Bu deneyde, KAE'nin AMPK'y\u0131 yukar\u0131 do\u011fru d\u00fczenleyerek HG kaynakl\u0131 h\u00fccre \u00e7o\u011falmas\u0131n\u0131, ROS \u00fcretimini, NOX4, TGF - \u03b2 1 ve Col IV ekspresyonunu \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde inhibe etti\u011fi bulunmu\u015ftur. Ek olarak, bile\u015fik C, KAE'nin GMC'lerde HG kaynakl\u0131 OS ve ECM birikimi \u00fczerindeki koruyucu etkisini tersine \u00e7evirmi\u015ftir.<\/p>\n
\u00d6zetle, bu \u00e7al\u0131\u015fma KAE'nin AMPK\/NOX4 yolunu d\u00fczenleyerek HG kaynakl\u0131 GMCs OS ve ECM birikimi \u00fczerinde koruyucu bir etki g\u00f6sterdi\u011fini ortaya koymaktad\u0131r. KAE'nin DN'nin \u00f6nlenmesi ve tedavisi i\u00e7in potansiyel bir aday ila\u00e7 veya \u00f6nc\u00fc bile\u015fik olarak hizmet etmesi beklenmektedir.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Shanna phenol regulates AMPK\/NOX4 pathway to inhibit high glucose induced oxidative stress and extracellular matrix accumulation in glomerular mesangial cells Diabetes nephropathy (DN) is a microvascular complication of diabetes and an important cause of end-stage renal failure. Abnormal function of glomerular mesangial cells (GMCs) can promote pathological and physiological changes in diabetic nephropathy. Under renal […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n