Lucky Grass'\u0131n Etken Maddesi RCE-4'\u00fcn Serviks Kanserinde Ca Ski H\u00fccrelerinin Proliferasyonunu, \u0130nvazyonunu ve Migrasyonunu \u0130nhibe Etmedeki Etkinli\u011fi ve Mekanizmas\u0131 \u00dczerine \u00c7al\u0131\u015fma
\nServiks kanseri yayg\u0131n bir jinekolojik malign t\u00fcm\u00f6rd\u00fcr ve g\u00fcn\u00fcm\u00fczde klinik uygulamada cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi ba\u015fl\u0131ca tedavi y\u00f6ntemleridir. Bununla birlikte, serviks kanserinin \u00e7o\u011funlukla kolay metastaz ve yay\u0131lma \u00f6zelliklerine sahip invaziv bir t\u00fcm\u00f6r olmas\u0131 nedeniyle, genellikle k\u00f6t\u00fc tedavi beklentilerine yol a\u00e7maktad\u0131r. Bu nedenle, invazyonunu ve g\u00f6\u00e7\u00fcn\u00fc engelleyebilecek yeni anti serviks kanseri kemoterapi ila\u00e7lar\u0131n\u0131n ara\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131 \u00e7ok dikkat \u00e7ekmi\u015ftir. Do\u011fal kaynakl\u0131 ila\u00e7lar, \u00e7ok hedefli, etkili ve d\u00fc\u015f\u00fck toksisite avantajlar\u0131 nedeniyle bilim insanlar\u0131 taraf\u0131ndan her zaman b\u00fcy\u00fck de\u011fer g\u00f6rm\u00fc\u015ft\u00fcr. RCE-4, laboratuvar\u0131m\u0131zda Liliaceae familyas\u0131ndan bir bitki olan Reineckia carnea (Andr.) Kunth'dan izole edilen bir spirostan saponindir. Kimyasal ad\u0131 (1 \u03b2, 3 \u03b2, 5 \u03b2, 25S) - spirostan-1,3-diol1- [\u03b1 - L-ramnoz - (1 \u2192 2) - \u03b2 - D-ksilopiranozittir. Yap\u0131 \u015eekil 1'de g\u00f6sterilmi\u015ftir ve Reineckia carnea (Andr.) Kunth'un toplam saponinleri i\u00e7inde en y\u00fcksek i\u00e7eri\u011fe (13%'ye kadar) sahiptir. Ayn\u0131 zamanda farmakolojik aktivitesi de en iyisidir. RCE-4, Hubei Eyaleti'nin yerel \u00c7in bitkisel ila\u00e7 standartlar\u0131na Reineckia carnea'n\u0131n \u00f6nemli bir bile\u015feni olarak dahil edilmi\u015ftir.
\nLaboratuvar\u0131m\u0131zda yap\u0131lan \u00f6nceki ara\u015ft\u0131rmalar RCE-4'\u00fcn rahim a\u011fz\u0131 kanseri Ca Ski h\u00fccrelerine kar\u015f\u0131 iyi bir se\u00e7ici sitotoksisiteye sahip oldu\u011funu ve \u00e7\u0131plak fare Ca Ski h\u00fccre transplantasyonu t\u00fcm\u00f6rlerinin b\u00fcy\u00fcmesini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde engelleyebildi\u011fini ortaya koymu\u015ftur. En y\u00fcksek t\u00fcm\u00f6r inhibisyon oran\u0131 69.1%'ye ula\u015fabilir. Tedavi edilen farelerin uterus ve yumurtal\u0131klar\u0131 gibi \u00f6nemli dokular\u0131nda t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresi metastaz\u0131, infiltrasyonu veya patolojik de\u011fi\u015fiklikler g\u00f6zlenmemi\u015ftir. \u00d6nceki sonu\u00e7lardan ilham alarak, RCE-4'\u00fcn servikal kanser h\u00fccrelerinin invazyonu ve g\u00f6\u00e7\u00fc \u00fczerinde inhibe edici etkileri olabilece\u011fini d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fcyoruz. \u015eu anda, ilgili aktiviteleri ve molek\u00fcler etki mekanizmalar\u0131 hakk\u0131nda herhangi bir rapor bulunmamaktad\u0131r.
\nWnt\/\u03b2 - catenin ve Hippo\/YAP, t\u00fcm\u00f6r invazyonu ve migrasyonu ile yak\u0131ndan ili\u015fkili iki h\u00fccre i\u00e7i sinyal yola\u011f\u0131d\u0131r. Her iki yolak da \u00e7ekirdek sinyal molek\u00fclleri (\u03b2 - catenin ve YAP\/TAZ) arac\u0131l\u0131\u011f\u0131yla \u00e7ekirde\u011fe girerek ve a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f hedef genlerini transkribe etmek i\u00e7in transkripsiyon fakt\u00f6rleriyle ba\u011flanarak t\u00fcm\u00f6r invazyonunu ve migrasyonunu d\u00fczenler. Wnt\/\u03b2 - catenin yola\u011f\u0131n\u0131n bloke edilmesi, t\u00fcm\u00f6r proliferasyonu \u00fczerinde \u00f6nemli bir inhibit\u00f6r etkiye sahiptir. Wnt\/\u03b2 - catenin sinyal yolunun anormal aktivasyonu, b\u00fcy\u00fcme ve geli\u015fme kusurlar\u0131n\u0131n yan\u0131 s\u0131ra t\u00fcm\u00f6rlerin ortaya \u00e7\u0131kmas\u0131na, g\u00f6\u00e7 etmesine ve istilas\u0131na neden olabilir. Wnt\/\u03b2 - catenin yola\u011f\u0131ndaki MMP2 ve MMP9 gibi a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f proteinlerinin a\u015fa\u011f\u0131 reg\u00fclasyonu t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresi metastaz\u0131n\u0131 engelleyebilir. Wnt\/\u03b2 - catenin yola\u011f\u0131n\u0131n biyolojik i\u015flevinin aksine, Hippo\/YAP yola\u011f\u0131 aktivasyonu h\u00fccre \u00e7o\u011falmas\u0131n\u0131 engeller ve h\u00fccre apoptozunu te\u015fvik eder. Hippo ile ili\u015fkili aktive edici fakt\u00f6rlerin yoklu\u011funda, fosforile olmayan YAP \u00e7ekirde\u011fe aktar\u0131l\u0131r ve hedef genlerin ifadesini d\u00fczenlemek i\u00e7in transkripsiyon aktive edici fakt\u00f6r TEAD\/TEF ailesi ile etkile\u015fime girer. H\u00fccre d\u0131\u015f\u0131 stim\u00fclasyon sinyalleri Mst1\/2'yi belirsiz bir mekanizma ile aktive edebilir ve ard\u0131ndan bir dizi kaskad fosforilasyon reaksiyonu yoluyla di\u011fer \u00e7ekirdek \u00fcyelerini fosforile edebilir.
\nBu nedenle, bu \u00e7al\u0131\u015fma servikal kanser Ca Ski h\u00fccrelerine odaklanacak ve RCE-4'\u00fcn Wnt\/\u03b2 - catenin ve Hippo\/YAP sinyal yolaklar\u0131 arac\u0131l\u0131\u011f\u0131yla servikal kanser proliferasyonu, invazyonu ve migrasyonu \u00fczerindeki etkilerini ve molek\u00fcler mekanizmalar\u0131n\u0131 ara\u015ft\u0131racak ve RCE-4'\u00fcn gelecekteki klinik uygulamalar\u0131 i\u00e7in teorik destek sa\u011flayacakt\u0131r.<\/p>\n
Laboratuvar\u0131m\u0131z MTT deneyleri ile RCE-4'\u00fcn Ca Ski h\u00fccrelerinin \u00e7o\u011falmas\u0131n\u0131 zamana ve doza ba\u011fl\u0131 bir \u015fekilde engelleyebildi\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmadaki klon olu\u015fumu deneyinin sonu\u00e7lar\u0131 RCE-4'\u00fcn etkinli\u011fini daha da do\u011frulamaktad\u0131r. Ayr\u0131ca, RCE-4'\u00fcn Ca Ski h\u00fccrelerinin invazyonu ve g\u00f6\u00e7\u00fc \u00fczerindeki etkisi \u00e7izik deneyleri ve Transwell odas\u0131 in vitro invazyon deneyleri ile tespit edilmi\u015ftir. Sonu\u00e7lar, RCE-4'\u00fcn Ca Ski h\u00fccrelerinin g\u00f6\u00e7 ve istila kabiliyetini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde engelledi\u011fini ve konsantrasyon ba\u011f\u0131ml\u0131l\u0131\u011f\u0131 sergiledi\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir.
\nWnt\/\u03b2 - catenin sinyal yolu t\u00fcm\u00f6r migrasyonunda \u00f6nemli bir rol oynamaktad\u0131r ve \u03b2 - catenin'in \u00e7ekirde\u011fe giri\u015fi bu yolun aktivasyonunun anahtar\u0131d\u0131r. Sonu\u00e7lar, RCE-4'\u00fcn \u03b2 - catenin'in n\u00fckleer giri\u015fini \u00fc\u00e7 yolla inhibe edebilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir: p-GSK3 \u03b2 ekspresyonunu inhibe etmek, \u03b2 - catenin'in fosforilasyonunu te\u015fvik etmek ve PAK4 ekspresyonunu inhibe etmek, b\u00f6ylece matris metaloproteinazlar MMP2\/7\/9\/14 gibi a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f genlerinin transkripsiyonunu inhibe etmek. \u0130lgin\u00e7 bir \u015fekilde, son ara\u015ft\u0131rmalar PAK4 aktivitesinin inhibe edilmesinin PD-1 imm\u00fcn blokaj tedavisinin terap\u00f6tik etkisini sinerjik olarak art\u0131rabilece\u011fini bulmu\u015ftur. PD-1 tedavisinin, t\u00fcm\u00f6r dokusunda ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131k h\u00fccrelerinin \u00f6nceden infiltrasyonu olmad\u0131\u011f\u0131nda \u00e7ok az etkinli\u011fi vard\u0131r ve bu da PD-1 tedavisine diren\u00e7 geli\u015fmesinin ana nedenidir. PAK4 inhibit\u00f6rlerinin kullan\u0131m\u0131, t\u00fcm\u00f6r dokular\u0131n\u0131n in vivo PD-1 blokaj tedavisine yan\u0131t\u0131n\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde art\u0131rabilir. RCE-4'\u00fcn PAK4 \u00fczerindeki \u00f6nemli inhibit\u00f6r etkisi g\u00f6z \u00f6n\u00fcne al\u0131nd\u0131\u011f\u0131nda, bu bize yeni bir ara\u015ft\u0131rma y\u00f6n\u00fc sa\u011flamaktad\u0131r.
\nHippo\/YAP sinyal yolu ile t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresi istilas\u0131 aras\u0131ndaki ili\u015fki de do\u011frulanm\u0131\u015ft\u0131r, ancak \u015fu ana kadar Hippo\/YAP sinyal yolunu hedef alan nispeten az say\u0131da ila\u00e7 bulunmaktad\u0131r. 2018 y\u0131l\u0131nda Gill ve arkada\u015flar\u0131, YAP\/TAZ molek\u00fcllerinin \u00e7ekirde\u011fe giri\u015fi etraf\u0131nda be\u015f protein molek\u00fcl\u00fcnden olu\u015fan \u00f6zel bir pozitif geri besleme d\u00f6ng\u00fcs\u00fc oldu\u011funu bulmu\u015ftur: NUAK2, LATS1, p-LATS1, sitoplazma ve \u00e7ekirdekte YAP\/TAZ. NUAK2, fosforilasyonunu \u00f6nlemek i\u00e7in LATS1'in ekspresyonunu inhibe edebilir, b\u00f6ylece YAP\/TAZ kompleks molek\u00fcllerinin sitoplazmadan \u00e7ekirde\u011fe transferini te\u015fvik eder. \u00c7ekirde\u011fe giren YAP\/TAZ molek\u00fclleri NUAK2 transkriptlerine ba\u011flan\u0131r ve transkripsiyonu yap\u0131lan NUAK2 sitoplazmaya girerek pozitif bir geri besleme d\u00f6ng\u00fcs\u00fc olu\u015fturur. Bu d\u00f6ng\u00fcn\u00fcn ke\u015ffi Hippo\/YAP sinyal yolunu daha karma\u015f\u0131k hale getirmekte ve t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresi istilas\u0131n\u0131 engellemek i\u00e7in Hippo\/YAP sinyal yolunun d\u00fczenlenmesinin zorlu\u011funu a\u00e7\u0131klamaktad\u0131r. Bu deneyin sonu\u00e7lar\u0131, RCE-4'\u00fcn YAP\/TAZ'\u0131n n\u00fckleer giri\u015fini, MST1'in fosforilasyonunu inhibe etmek, YAP'\u0131n fosforilasyonunu artt\u0131rmak ve YAP'\u0131n ekspresyonunu azaltmak dahil olmak \u00fczere \u00e7oklu yollarla inhibe edebilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. \u00c7ekirdekte YAP\/TAZ'\u0131n azalmas\u0131 NUAK2'nin ekspresyonunda azalmaya yol a\u00e7arak bu pozitif geri besleme d\u00f6ng\u00fcs\u00fcn\u00fc k\u0131rar. D\u00f6ng\u00fcn\u00fcn bozulmas\u0131, h\u00fccreler aras\u0131 adezyon molek\u00fcl\u00fc-1 (ICAM-1), vask\u00fcler h\u00fccre adezyon molek\u00fcl\u00fc-1 (VCAM-1), CYR61 ve SOX2 gibi a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f proteinlerinin ekspresyonunda bir azalmaya yol a\u00e7arak Ca Ski h\u00fccrelerinin g\u00f6\u00e7 yetene\u011fini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde engeller.
\nH\u00fccrelerdeki Wnt\/\u03b2 - catenin ve Hippo\/YAP sinyal yollar\u0131n\u0131n tamamen ilgisiz olmad\u0131\u011f\u0131n\u0131 ve bir\u00e7ok \u015fekilde etkile\u015fime girdiklerini belirtmek gerekir. \u00d6rne\u011fin, fosforile YAP\/TAZ \u03b2 - catenin'e ba\u011flanarak sitoplazmada kalmas\u0131na ve transkripsiyonel aktivitesini inhibe etmesine neden olabilir. YAP, GSK3 \u03b2'n\u0131n inaktivasyonunu ind\u00fckleyebilir, bu da sitoplazmik \u03b2 - catenin'i stabilize eder ve \u03b2 - catenin'in n\u00fckleer transferini te\u015fvik eder. Bu \u00e7al\u0131\u015fma hen\u00fcz iki sinyal yolunun kar\u015f\u0131l\u0131kl\u0131 geri bildirim d\u00fczenlemesi \u00fczerine derinlemesine bir ara\u015ft\u0131rma yapmam\u0131\u015ft\u0131r. Ayn\u0131 zamanda, ara\u015ft\u0131rman\u0131n bu a\u015famas\u0131n\u0131n da belirli s\u0131n\u0131rlamalar\u0131 vard\u0131r. Hela ve SiHa gibi di\u011fer servikal kanser h\u00fccre hatlar\u0131 i\u00e7in do\u011frulanmam\u0131\u015ft\u0131r ve hayvan deneysel sonu\u00e7lar\u0131ndan yoksundur. Bu ayn\u0131 zamanda bizim bir sonraki ara\u015ft\u0131rma y\u00f6n\u00fcm\u00fczd\u00fcr.
\n\u00d6zetle, RCE-4, Ca Ski h\u00fccrelerinin istilas\u0131n\u0131 ve g\u00f6\u00e7\u00fcn\u00fc engelleme konusunda iyi bir yetene\u011fe sahiptir. Molek\u00fcler mekanizmas\u0131 temel olarak \u03b2 - catenin ve YAP\/TAZ'\u0131n \u00e7ekirde\u011fe girmesinin kilit ad\u0131m\u0131n\u0131 bloke ederek, b\u00f6ylece Wnt\/\u03b2 - catenin sinyal yolunun aktivasyonunu inhibe ederek ve Hip po\/YAP sinyal yolunu aktive ederek elde edilir.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Study on the Activity and Mechanism of RCE-4, an Active Ingredient of Lucky Grass, in Inhibiting the Proliferation, Invasion, and Migration of Ca Ski Cells in Cervical Cancer Cervical cancer is a common gynecological malignant tumor, and currently, surgery, radiotherapy, and chemotherapy are the main treatments for it in clinical practice. However, due to the […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n