Triptolidin hamster yumurtal\u0131k h\u00fccreleri \u00fczerindeki toksisitesinin transkriptomik ara\u015ft\u0131rmaya dayal\u0131 molek\u00fcler mekanizmas\u0131
\nTriptolide, epoksi diterpenoid laktonlar s\u0131n\u0131f\u0131na aittir ve geleneksel \u00c7in ilac\u0131 Tripterygium wilfordii'nin ana aktif bile\u015fenidir. Modern farmakolojik ara\u015ft\u0131rmalar Triptolide'in h\u00fccre apoptozunu ind\u00fckleyebildi\u011fini, otofajiyi d\u00fczenledi\u011fini, h\u00fccre d\u00f6ng\u00fcs\u00fcn\u00fc inhibe etti\u011fini, anjiyogenezi inhibe etti\u011fini ve pro-enflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu bask\u0131lad\u0131\u011f\u0131n\u0131, b\u00f6ylece anti-t\u00fcm\u00f6r, anti-enflamatuar, imm\u00fcn d\u00fczenleme ve n\u00f6roproteksiyon gibi \u00e7e\u015fitli farmakolojik etkilere sahip oldu\u011funu g\u00f6stermi\u015ftir. Triptolide ile ilgili preparatlar da klinik uygulamalarda yayg\u0131n olarak kabul g\u00f6rm\u00fc\u015ft\u00fcr. Bununla birlikte, m\u00fckemmel farmakolojik etkilerinin aksine, Triptolide klinik uygulamalarda \u00f6nemli toksik yan etkiler de g\u00f6stermi\u015ftir. \u00c7ok say\u0131da in vitro ve in vivo \u00e7al\u0131\u015fma, Triptolide'in karaci\u011fer, b\u00f6brekler ve yumurtal\u0131klar gibi birden fazla organda hasara neden olabilece\u011fini ve klinik uygulamas\u0131n\u0131 ve geli\u015fimini b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7\u00fcde s\u0131n\u0131rlad\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermi\u015ftir. Bu nedenle, Triptolide'in toksik yan etkilerinin molek\u00fcler mekanizmas\u0131n\u0131n derinlemesine anla\u015f\u0131lmas\u0131, klinik ila\u00e7lar\u0131n optimize edilmesi, yeni t\u00fcrevlerin tasarlanmas\u0131, toksisitenin azalt\u0131lmas\u0131 ve g\u00fcvenli\u011fin art\u0131r\u0131lmas\u0131 i\u00e7in b\u00fcy\u00fck \u00f6nem ta\u015f\u0131maktad\u0131r.<\/p>\n
Tripterygium wilfordii Hook. f.'un \u00fcreme toksisitesi ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar i\u00e7in her zaman bir endi\u015fe kayna\u011f\u0131 olmu\u015ftur, ancak \u00e7o\u011fu \u00e7al\u0131\u015fma yumurtal\u0131klarda ve di\u011fer organlarda Tripterygium wilfordii Hook. f.'un neden oldu\u011fu patolojik de\u011fi\u015fikliklere ve ilgili fizyolojik ve biyokimyasal anormalliklere odaklanm\u0131\u015ft\u0131r. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. f. Kanca. Triptolidin farmakolojik etkilerini elde etmek i\u00e7in birden fazla yolu d\u00fczenleme kabiliyeti nedeniyle, toksisite mekanizmas\u0131n\u0131n incelenmesi de bir b\u00fct\u00fcn olarak d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmelidir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, \u00c7in hamster yumurtal\u0131k h\u00fccreleri model olarak kullan\u0131lm\u0131\u015f ve Triptolide kaynakl\u0131 yumurtal\u0131k hasar\u0131n\u0131n molek\u00fcler mekanizmas\u0131na referans sa\u011flamak amac\u0131yla Triptolide uygulamas\u0131ndan \u00f6nce ve sonra yumurtal\u0131k h\u00fccrelerinde gen ekspresyonundaki genel de\u011fi\u015fiklikleri ara\u015ft\u0131rmak i\u00e7in transkriptom dizileme teknolojisi kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n
Triptolid, anti-enflamatuar, anti-t\u00fcm\u00f6r ve imm\u00fcnosupresif etkiler gibi \u00e7e\u015fitli farmakolojik etkilere sahiptir ve klinik uygulamada romatoid artrit gibi \u00e7e\u015fitli otoimm\u00fcn hastal\u0131klar\u0131n tedavisinde yayg\u0131n olarak kullan\u0131l\u0131r ve iyi uygulama sonu\u00e7lar\u0131 elde edilir. Bununla birlikte, yumurtal\u0131k fonksiyonuna da zarar verebilir, yumurtal\u0131k h\u00fccresi apoptozunu ind\u00fckleyebilir, adet bozukluklar\u0131, amenore ve erken yumurtal\u0131k yetmezli\u011fi gibi \u00e7e\u015fitli \u00fcreme sistemi sorunlar\u0131na neden olabilir, ancak yumurtal\u0131k toksisitesinin molek\u00fcler mekanizmas\u0131 hala belirsizdir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, Triptolidin yumurtal\u0131k h\u00fccrelerindeki gen ekspresyonu \u00fczerindeki etkisini tespit etmek ve analiz etmek i\u00e7in bir model olarak hamster yumurtal\u0131k h\u00fccre hatt\u0131 kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. GO biyolojik fonksiyonlar\u0131 ve KEGG metabolizmas\u0131 ve yolaklar\u0131n\u0131n kapsaml\u0131 analizine dayanarak, Triptolide'in IL-17 sinyal yolunu (cge04657) ve TNF sinyal yolunu (cge04668) te\u015fvik ederken, PI3K Akt sinyal yolu (cge04151) \u00fczerinde inhibe edici etkiler sergiledi\u011fi bulunmu\u015ftur.<\/p>\n
\u015eu anda interl\u00f6kin-17 (IL-17) ailesinin IL-17A'dan IL-17F'ye kadar alt\u0131 \u00fcyesi bulunmaktad\u0131r ve bunlar NF - \u03ba B, MAPK'lar ve C\/EBP'ler dahil olmak \u00fczere a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f yollar\u0131n\u0131 etkinle\u015ftirmek i\u00e7in resept\u00f6rlerle etkile\u015fime girerek antimikrobiyal peptitlerin, sitokinlerin ve kemokinlerin ekspresyonunu ind\u00fcklemekte ve b\u00f6ylece konak\u00e7\u0131lar\u0131 h\u00fccre d\u0131\u015f\u0131 patojenlerin istilas\u0131ndan korumada \u00f6nemli bir rol oynamaktad\u0131r. Bununla birlikte, \u00e7ok say\u0131da \u00e7al\u0131\u015fma, anormal IL-17 sinyal yolunun bir\u00e7ok enflamatuar hastal\u0131k i\u00e7in \u00f6nemli bir tetikleyici oldu\u011funu g\u00f6stermi\u015ftir. IL-17'nin ekspresyon seviyesi sedef hastal\u0131\u011f\u0131, multipl skleroz, ankilozan spondilit ve kanser h\u00fccresi invazyonu ile yak\u0131ndan ili\u015fkilidir. Yumurtal\u0131kla ilgili hastal\u0131klar\u0131n ara\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131nda, IL-17 ve yumurtal\u0131k kanseri aras\u0131ndaki ili\u015fki en yayg\u0131n olan\u0131d\u0131r. \u00c7al\u0131\u015fmalar, IL-17'nin yumurtal\u0131k kanserinin bozulmas\u0131n\u0131 te\u015fvik edebilece\u011fini ve k\u00f6t\u00fc prognoz i\u00e7in potansiyel bir biyobelirte\u00e7 g\u00f6revi g\u00f6rebilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Endometriozis, polikistik over sendromu ve premat\u00fcre over yetmezli\u011finin de IL-17'nin anormal ekspresyonu ile ili\u015fkili oldu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015ftir. Ayn\u0131 zamanda, Tripterygium wilfordii Hook. f. polisakkarit tabletleri de erken yumurtal\u0131k yetmezli\u011fi hastal\u0131\u011f\u0131n\u0131n s\u0131\u00e7an modelini olu\u015fturmak i\u00e7in kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. Transkriptom dizileme ve zenginle\u015ftirme analizi yoluyla, Tripterygium wilfordii Hook. f.'nin il17c, traf6, fos, cxcl1, cxcl3 ve ptgs2 gibi genlerin ifade seviyelerini art\u0131rabildi\u011fi ve b\u00f6ylece yumurtal\u0131k h\u00fccrelerinde IL-17 sinyal yolunu ve a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f gen ifadesini te\u015fvik etti\u011fi bulunmu\u015ftur (bkz. Tablo 3 ve \u015eekil 6). Bu, Tripterygium wilfordii Hook. f.'nin yumurtal\u0131k h\u00fccrelerine toksisitesinde ve hatta erken yumurtal\u0131k yetmezli\u011fine neden olmas\u0131nda ana fakt\u00f6r olabilir.<\/p>\n
T\u00fcm\u00f6r nekroz fakt\u00f6r\u00fc (TNF), her ikisi de ayn\u0131 resept\u00f6re sahip olan ve bir dizi h\u00fccre i\u00e7i sinyal yola\u011f\u0131n\u0131 ind\u00fckleyebilen TNF - \u03b1 ve TNF - \u03b2'y\u0131 i\u00e7eren \u00e7ok i\u015flevli bir sitokindir. Anti-t\u00fcm\u00f6r yan\u0131t\u0131nda, inflamasyon kontrol\u00fcnde ve ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131k sistemi homeostaz dengesinde \u00f6nemli bir rol oynar. Ara\u015ft\u0131rmalar TNF resept\u00f6rlerinin neredeyse t\u00fcm h\u00fccre tiplerinde bulundu\u011funu ortaya koymu\u015ftur. TNF, resept\u00f6r\u00fcne ba\u011fland\u0131ktan sonra, a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f gen aktivasyonunu daha fazla ind\u00fcklemek ve yan\u0131tlar olu\u015fturmak i\u00e7in TRADD ve TRAF2 gibi ba\u011flant\u0131 proteinlerini i\u015fe al\u0131r. TRADD'nin a\u015fa\u011f\u0131 y\u00f6nl\u00fc etkileri temel olarak apoptoz ve anti-inflamatuar etkileri i\u00e7erirken, TRAF2'nin a\u015fa\u011f\u0131 y\u00f6nl\u00fc etkileri temel olarak anti apoptoz ve inflamatuar sinyalleri i\u00e7erir. \u00d6nemli bir pro-inflamatuar sitokin olarak, t\u00fcm\u00f6r nekroz fakt\u00f6r\u00fcn\u00fcn anormal ekspresyonu sistemik lupus eritematozus, \u00fclseratif kolit, Crohn hastal\u0131\u011f\u0131 gibi \u00e7e\u015fitli hastal\u0131klara yol a\u00e7abilir. Mevcut ara\u015ft\u0131rma sonu\u00e7lar\u0131, serum TNF - \u03b1 seviyelerinin yumurtal\u0131k endometriozisi, polikistik yumurtal\u0131k sendromu ve erken yumurtal\u0131k yetmezli\u011fi olan hastalarda \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde y\u00fckseldi\u011fini ve yumurtal\u0131k hasar\u0131 s\u00fcrecinde \u00f6nemli rol oynad\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermektedir. Transkriptom dizileme ve zenginle\u015ftirme analizi yoluyla, Triptolidin traf1, traf5, fos, cxcl1, csf2 ve vcam1 gibi genlerin ifade d\u00fczeylerini art\u0131rabildi\u011fi, TNF sinyal yolunu ve a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f gen ifadesini te\u015fvik etti\u011fi bulunmu\u015ftur (bkz. Tablo 3 ve \u015eekil 7), bu da Triptolidin neden oldu\u011fu yumurtal\u0131k h\u00fccresi patolojisi i\u00e7in \u00f6nemli bir tetikleyici olabilir.<\/p>\n
Fosfatidilinositol 3-kinaz Akt sinyal yolu (PI3K Akt sinyal yolu) \u00e7e\u015fitli h\u00fccresel uyaranlar veya toksik hasar ile aktive edilebilir ve transkripsiyon, translasyon, h\u00fccre \u00e7o\u011falmas\u0131, b\u00fcy\u00fcme ve di\u011fer s\u00fcre\u00e7lerde rol oynar. Bu yolak, memeli folik\u00fcllerinin aktivasyonunda, b\u00fcy\u00fcmesinde ve yumurtlama s\u00fcrecinde \u00f6nemli bir rol oynar. Transkriptom analizi sonu\u00e7lar\u0131, Triptolidin PI3K Akt sinyal yolunu inhibe edebilece\u011fini ve yumurtal\u0131k h\u00fccresi morfogenezini (GO: 0009653) etkileyebilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir; bu, bildirilen ara\u015ft\u0131rma sonu\u00e7lar\u0131yla tutarl\u0131d\u0131r ve \u00e7al\u0131\u015fmam\u0131z\u0131n do\u011frulu\u011funu dolayl\u0131 olarak teyit etmektedir.<\/p>\n
Ek olarak, zenginle\u015ftirme analizi sonu\u00e7lar\u0131 Triptolide'in yumurtal\u0131k h\u00fccrelerinde kolesterol biyosentezini te\u015fvik edebilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir (cge00100 cge00900\u3001GO:0008299\u3001GO:0006720) \u3002 Ara\u015ft\u0131rmalar \u00f6stradiol eksikli\u011finin lipid metabolizmas\u0131n\u0131 etkileyebilece\u011fini ve kolesterol seviyelerinde art\u0131\u015fa neden olabilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Bu nedenle, v\u00fccuttaki kolesterol seviyeleri \u00f6stradiol seviyeleri ile negatif korelasyon g\u00f6sterir ve \u00f6stradiol eksikli\u011fi erken yumurtal\u0131k yetmezli\u011finin \u00f6nemli bir patolojik g\u00f6stergesidir. Bu arada, \u00e7al\u0131\u015fmalar Triptolide'in s\u0131\u00e7anlarda dislipidemiyi ind\u00fckleyerek ya\u011fl\u0131 karaci\u011fer toksisitesine yol a\u00e7abilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Bu \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n sonu\u00e7lar\u0131, Triptolide'in yumurtal\u0131k h\u00fccrelerindeki lipid metabolizmas\u0131 \u00fczerindeki etkisinin yumurtal\u0131k toksisitesini art\u0131rabilece\u011fini d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir.<\/p>\n
Yukar\u0131daki yollara ek olarak, \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde zenginle\u015ftirilmi\u015f di\u011fer etkiler esas olarak Triptolide'in farmakolojik mekanizmas\u0131 ile ilgilidir, \u00f6rne\u011fin MAPK sinyal yolu, p53 sinyal yolu, ECM resept\u00f6r etkile\u015fimi sinyal yolu ve ayr\u0131ca mevcut ara\u015ft\u0131rma sonu\u00e7lar\u0131yla tutarl\u0131 olan romatoid artrit ve kanser gibi hastal\u0131kla ilgili yollar.<\/p>\n
\u00d6zetle, Triptolide, IL-17 sinyal yolu, TNF sinyal yolu, PI3K Akt sinyal yolu, kolesterol metabolizmas\u0131 gibi \u00e7e\u015fitli yollar\u0131 etkileyerek yumurtal\u0131k h\u00fccresi sinyalini ve metabolik s\u00fcre\u00e7leri bozabilir ve yumurtal\u0131k h\u00fccresi hasar\u0131na ve yumurtal\u0131k toksisitesine yol a\u00e7abilir. Ara\u015ft\u0131rma sonu\u00e7lar\u0131, Triptolide'in toksik mekanizmas\u0131n\u0131n daha fazla a\u00e7\u0131kl\u0131\u011fa kavu\u015fturulmas\u0131 i\u00e7in faydal\u0131 referanslar sa\u011flamaktad\u0131r.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Molecular mechanism of toxicity of Triptolide on hamster ovary cells based on transcriptomics research Triptolide belongs to the class of epoxy diterpenoid lactones and is the main active ingredient in the traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii. Modern pharmacological research has shown that Triptolide can induce cell apoptosis, regulate autophagy, inhibit cell cycle, inhibit angiogenesis, and […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n