TCMSP veri taban\u0131na dayal\u0131 JAK3 spesifik inhibit\u00f6rlerin molek\u00fcler yerle\u015ftirme sanal taramas\u0131
\nJanus kinazlar (JAK'lar), d\u00f6rt \u00fcyeden olu\u015fan h\u00fccre i\u00e7i tirozin kinaz ailesine aittir: JAK1, JAK2, JAK3 ve TYK2. Bir\u00e7ok sitokin resept\u00f6r\u00fcn\u00fcn sinyalizasyon s\u00fcrecinde merkezi bir rol oynarlar. Sinyal d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcr\u00fcc\u00fcler ve transkripsiyon aktivat\u00f6rleri (STAT'lar) arac\u0131l\u0131\u011f\u0131yla a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f hedef genlerini aktive ederek, h\u00fccresel biyolojik i\u015flevler \u00fczerinde d\u00fczenleyici etkilerini g\u00f6sterirler. JAK-STAT sinyal yolu, h\u00fccre \u00e7o\u011falmas\u0131, farkl\u0131la\u015fma, apoptoz ve ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131k d\u00fczenlemesi gibi \u00f6nemli biyolojik s\u00fcre\u00e7lerde yer al\u0131r. JAK-STAT sinyal yolunun anormal aktivasyonu, HT93A h\u00fccre hatt\u0131 farkl\u0131la\u015fmay\u0131 ind\u00fckleyen ve JAK-STAT'\u0131 aktive ederek h\u0131zland\u0131r\u0131lm\u0131\u015f proliferasyona yol a\u00e7an akut promyelositik l\u00f6semi gibi kanser h\u00fccrelerinin proliferasyon s\u00fcrecini h\u0131zland\u0131rabilir. JAK-STAT kanal\u0131 ayr\u0131ca karaci\u011fer X resept\u00f6r\u00fcn\u00fcn ekspresyon seviyesini azaltan, ATP adenozin trifosfat ba\u011flay\u0131c\u0131 kasetin (AB-CA1) ekspresyonunu b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7\u00fcde etkileyen, THP-1 k\u00f6p\u00fck h\u00fccrelerinin kolesterol at\u0131l\u0131m\u0131n\u0131 inhibe eden ve ateroskleroz patogenezine yol a\u00e7an NADPH oksidaz taraf\u0131ndan da aktive edilir. \u015eu anda, t\u0131p alan\u0131ndaki ara\u015ft\u0131rmalar esas olarak kanser, enflamasyon ve kardiyovask\u00fcler hastal\u0131klara odaklanm\u0131\u015ft\u0131r; bunlar aras\u0131nda enflamatuar hastal\u0131klar esas olarak \u00fclseratif kolit, romatoid artrit ve Crohn hastal\u0131\u011f\u0131n\u0131 i\u00e7erir.
\n\u0130nsan v\u00fccudunda \u00f6nemli bir protein olan JAK proteinini hedef almak \u00fczere tasarlanm\u0131\u015f bir\u00e7ok k\u00fc\u00e7\u00fck molek\u00fcll\u00fc inhibit\u00f6r bulunmaktad\u0131r. Ancak, bunlar\u0131n \u00e7o\u011fu d\u00fc\u015f\u00fck oral biyoyararlan\u0131m ve zay\u0131f se\u00e7icilik nedeniyle klinik ara\u015ft\u0131rmalar\u0131n farkl\u0131 a\u015famalar\u0131ndad\u0131r. \u015eimdiye kadar, sadece iki JAK inhibit\u00f6r\u00fc pazarlama i\u00e7in d\u00fczenleyici makamlar taraf\u0131ndan onaylanm\u0131\u015ft\u0131r. Tofacitinib, Amerika Birle\u015fik Devletleri'nde Pfizer Inc. taraf\u0131ndan geli\u015ftirilen yeni bir JAK1\/3 inhibit\u00f6r\u00fcd\u00fcr. ABD FDA taraf\u0131ndan 6 Kas\u0131m 2021 tarihinde ve daha sonra Japon PMDA taraf\u0131ndan 25 Mart 2013 tarihinde pazar i\u00e7in onaylanm\u0131\u015ft\u0131r. Birinci nesil bir JAK inhibit\u00f6r\u00fc olan Tofacitinib, sitoplazmik resept\u00f6rlerin a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f sinyallerini inhibe ederek sitokin sinyal iletimini engeller, b\u00f6ylece JAK-STAT sinyal yoluna m\u00fcdahale eder ve DNA transkripsiyonunu etkiler. Anti proliferasyon ve anti-inflamatuar etkilerde \u00f6nemli bir rol oynam\u0131\u015ft\u0131r. \u0130la\u00e7 klinik uygulamada yayg\u0131n olarak kullan\u0131lmas\u0131na ve iyi terap\u00f6tik etkilere sahip olmas\u0131na ra\u011fmen, gastrointestinal rahats\u0131zl\u0131k, bulant\u0131, kusma, anemi, ate\u015f, \u00fcst solunum yolu enfeksiyonlar\u0131, y\u00fcksek karaci\u011fer enzimleri ve kan lipitleri ve ciddi vakalarda solunum s\u0131k\u0131nt\u0131s\u0131 dahil ancak bunlarla s\u0131n\u0131rl\u0131 olmamak \u00fczere advers reaksiyonlar da \u00fcretmi\u015ftir. Sadece bu de\u011fil, tofasitinibin takrolimus ve siklosporin gibi g\u00fc\u00e7l\u00fc imm\u00fcnosupresanlarla kombinasyonu da imm\u00fcnosupresyon riskini art\u0131rarak ila\u00e7 yan etkilerinin \u015fiddetlenmesine yol a\u00e7ar.<\/p>\n
JAK3, JAK ailesinde sitokin resept\u00f6r\u00fc gama c zinciri ile ili\u015fkili tek aile \u00fcyesidir. JAK3'\u00fcn sitokin sinyalizasyonundaki son derece \u00f6nemli rol\u00fc ve sadece belirli dokularda ekspresyonu nedeniyle, JAK3 aktivitesinin inhibe edilmesi, daha fazla anormal fizyolojik de\u011fi\u015fikliklere neden olmadan imm\u00fcn bask\u0131lanmaya yol a\u00e7arak JAK3'\u00fc imm\u00fcnosupresanlar\u0131n incelenmesi i\u00e7in \u00f6nemli bir hedef haline getirir. Bu nedenle, kesin terap\u00f6tik etkilere ve hafif toksik yan etkilere sahip JAK3 inhibit\u00f6r\u00fc ila\u00e7lar\u0131n geli\u015ftirilmesine hala acil bir ihtiya\u00e7 vard\u0131r. Molek\u00fcler yerle\u015ftirme sanal taramas\u0131 yoluyla, tofacitinib ile benzer ba\u011flanma b\u00f6lgelerine sahip geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 bile\u015fenlerinin k\u00fc\u00e7\u00fck molek\u00fcllerinin JAK3'e \u00f6zg\u00fc inhibit\u00f6rler elde etmesi beklenmektedir.<\/p>\n
Yukar\u0131daki yerle\u015ftirme sonu\u00e7lar\u0131, k\u00fc\u00e7\u00fck molek\u00fcl glutarik asit, folik asit, sekologanin, krotonosid, 2-O - (\u03b2 - D-glukopiranosil) - askorbik asit (2-O - (\u03b2 - D-glukopiranosil) - askorbik asit) ba\u011flanma kabiliyetini g\u00f6stermektedir, \u00c7in bitkisel bile\u015fenleri olan triptamin ve vulganthin-I'in JAK3 kinaza ba\u011flanmas\u0131 Tofacitinib'inkinden daha g\u00fc\u00e7l\u00fcd\u00fcr ve aday JAK3 kinaz inhibit\u00f6rleri olarak kullan\u0131labilirler. Ba\u011flanma b\u00f6lgelerinin \u00f6zet analizi, JAK3 kinaz\u0131n aktif bo\u015flu\u011fundaki Arg935, Asp967, Lys830, Ala966 ve Asn954 amino asit kal\u0131nt\u0131lar\u0131n\u0131n, JAK3 inhibit\u00f6rlerinin geli\u015ftirilmesi ve tasar\u0131m\u0131 i\u00e7in \u00e7ok \u00f6nemli olan k\u00fc\u00e7\u00fck molek\u00fcll\u00fc inhibit\u00f6rlerin H ve O atomlar\u0131 ile hidrojen ba\u011flar\u0131 olu\u015fturmaya e\u011filimli oldu\u011funu ortaya koymu\u015ftur.
\nYedi k\u00fc\u00e7\u00fck molek\u00fcl aras\u0131nda, sekologanin di\u011fer JAK ailesi proteinleri ile zay\u0131f ba\u011flanma afinitesine sahiptir ve JAK3 proteinlerine ba\u011flanmak i\u00e7in y\u00fcksek se\u00e7icilik sergiler. JAK3 kinaza \u00f6zg\u00fc bir inhibit\u00f6r olarak daha fazla ara\u015ft\u0131rma ve tasar\u0131m de\u011ferine sahiptir. Malvaceae glikozidi han\u0131meli ve Malvaceae gibi bitkilerde bulunur. Han\u0131meli (Lonicera japonica Flos), \u00c7in'de ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131\u011f\u0131 art\u0131rma, anti-t\u00fcm\u00f6r, kan \u015fekeri ve lipid seviyelerini d\u00fc\u015f\u00fcrme, anti-enflamatuar ve ate\u015f d\u00fc\u015f\u00fcr\u00fcc\u00fc etkilere sahip geleneksel bir \u00c7in ilac\u0131d\u0131r. Uzun bir t\u0131bbi kullan\u0131m ge\u00e7mi\u015fine sahiptir ve \u00e7ok \u00e7e\u015fitli klinik uygulamalar\u0131 vard\u0131r; Strychnosnux vomica L.'nin romatoid artritin ba\u015flang\u0131c\u0131 ile ili\u015fkili JAK-STAT yola\u011f\u0131n\u0131 etkiledi\u011fi bulunmu\u015ftur. Bu \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n sonu\u00e7lar\u0131na g\u00f6re, catarrhizin, JAK3 proteinine ba\u011flanarak JAK fosforilasyonunu inhibe eden, b\u00f6ylece STAT fosforilasyonunu inhibe eden, JAK-STAT sinyal yolunu bloke eden, \u00e7e\u015fitli enflamatuar sitokinlerin sentezini ve salg\u0131lanmas\u0131n\u0131 inhibe eden ve anti-enflamatuar ve imm\u00fcn d\u00fczenleyici etkiler elde eden tofacitinib'e benzer bir farmakolojik mekanizmaya sahip olabilir. Tofacitinib hem JAK1 hem de JAK3 kinazlar \u00fczerinde inhibit\u00f6r etkiler g\u00f6sterebilirken, kaempferol\u00fcn JAK3-STAT'a ba\u011flanmas\u0131 olduk\u00e7a se\u00e7icidir ve bu da onu bir JAK3 kinaz inhibit\u00f6r\u00fc olarak daha spesifik hale getirir. Buna ek olarak, paeoniflorin ayn\u0131 zamanda han\u0131meli gibi geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131n\u0131n yayg\u0131n olarak kullan\u0131lan bir bile\u015fenidir ve ye\u015fillik, kolay eri\u015filebilirlik ve minimum toksik yan etki \u00f6zelliklerine sahiptir. JAK3'e \u00f6zg\u00fc bir inhibit\u00f6r olarak daha fazla ara\u015ft\u0131rmaya de\u011ferdir.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Molecular docking virtual screening of JAK3 specific inhibitors based on TCMSP database Janus kinases (JAKs) belong to the intracellular tyrosine kinase family, consisting of four members: JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. They play a central role in the signaling process of many cytokine receptors. By activating downstream target genes through signal transducers and activators of […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n