Ebola vir\u00fcs\u00fc glikoprotein monomerlerinin yap\u0131s\u0131na dayal\u0131 olarak geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131n\u0131n do\u011fal \u00fcr\u00fcn k\u00fct\u00fcphanesinden yeni antiviral bile\u015fiklerin taranmas\u0131
\nEbola vir\u00fcs\u00fc (EBOV), primatlarda yayg\u0131n olarak bulunan zoonotik bir enfeksiyon hastal\u0131\u011f\u0131 olan akut hemorajik ate\u015fe neden olan ve \u00f6l\u00fcm oran\u0131 50% ila 90%'ye kadar \u00e7\u0131kan zarfl\u0131 filament\u00f6z bir vir\u00fcst\u00fcr. Son y\u0131llarda, Bat\u0131 Afrika'da birka\u00e7 ciddi Ebola salg\u0131n\u0131 ya\u015fanm\u0131\u015ft\u0131r, ancak \u015fu ana kadar hi\u00e7bir spesifik anti Ebola hemorajik ate\u015f tedavi ilac\u0131 sat\u0131\u015f i\u00e7in onaylanmam\u0131\u015ft\u0131r. EBOV'un konak h\u00fccrelere giri\u015fi, EBOV sgP'nin viral y\u00fczey transmembran tek glikoproteininin arac\u0131l\u0131k etti\u011fi enfeksiyonda kritik bir ad\u0131md\u0131r. Bu tip I f\u00fczyon proteini, y\u00fczeyde a\u00e7\u0131kta bulunan GP1 ve viral membrana g\u00f6m\u00fcl\u00fc GP2 olmak \u00fczere dis\u00fclfit ba\u011flar\u0131yla birbirine ba\u011fl\u0131 iki alt birim i\u00e7erir. H\u00fccre y\u00fczeyine ba\u011flanma fakt\u00f6rleri arac\u0131l\u0131\u011f\u0131yla konak\u00e7\u0131 h\u00fccreye ba\u011fland\u0131ktan sonra vir\u00fcs i\u00e7selle\u015ftirilir ve endozomdaki ilgili sistein proteazlar ve proteazlar GP1 alt biriminin peptit zincirlerinin \u00e7o\u011funu par\u00e7alayarak resept\u00f6r ba\u011flanma b\u00f6lgesini a\u00e7\u0131\u011fa \u00e7\u0131kar\u0131r. GP'nin bu konformasyonel ge\u00e7i\u015fi konak vir\u00fcs membran f\u00fczyonunu ve ard\u0131ndan vir\u00fcs genomunun sal\u0131nmas\u0131n\u0131 kolayla\u015ft\u0131r\u0131r. Bu f\u00fczyon mekanizmas\u0131 HIV-1 vir\u00fcs\u00fc ve influenza vir\u00fcs\u00fcne benzer. Bu nedenle, EBOV sgP'nin konformasyonel ge\u00e7i\u015fine etkili bir \u015fekilde m\u00fcdahale eden inhibit\u00f6r molek\u00fcllerin geli\u015ftirilmesi, vir\u00fcs istilas\u0131n\u0131 ve replikasyonunu engellemeye yard\u0131mc\u0131 olabilir.<\/p>\n
2019 y\u0131l\u0131nda, Birle\u015fik Krall\u0131k'taki Oxford \u00dcniversitesi Yap\u0131sal Biyoloji B\u00f6l\u00fcm\u00fc'nden Elizabeth E. Fry ve ekibi, protein ekspresyon safla\u015ft\u0131rma kristalizasyon teknolojisini kullanarak EBOV sgP proteinini ba\u015far\u0131yla haz\u0131rlad\u0131 ve X-\u0131\u015f\u0131n\u0131 k\u0131r\u0131n\u0131m deneylerini kullanarak \u00fc\u00e7 boyutlu yap\u0131s\u0131n\u0131 belirledi (RCSB Protein Veri Bankas\u0131 Kimli\u011fi: 5JQ7) ve bir bilgisayar sanal tarama modeli sa\u011flad\u0131. Buna ek olarak, do\u011fal \u00fcr\u00fcnlerin, \u00f6zellikle geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 bile\u015fen k\u00fct\u00fcphanelerinin benzersiz yap\u0131s\u0131 ve \u00e7e\u015fitlili\u011fi nedeniyle, \u00e7e\u015fitli kronik ve bula\u015f\u0131c\u0131 hastal\u0131klar\u0131 tedavi etmek i\u00e7in kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r ve ayr\u0131ca anti Ebola vir\u00fcs\u00fc inhibit\u00f6rlerini ke\u015ffetmek i\u00e7in de kullan\u0131labilir. Yukar\u0131daki hususlara dayanarak, bu \u00e7al\u0131\u015fma geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131n\u0131n do\u011fal \u00fcr\u00fcn k\u00fct\u00fcphanesinden EBOV sgP inhibit\u00f6r molek\u00fcllerini taramak i\u00e7in bilgisayar sim\u00fclasyon teknolojisini benimsemektedir.<\/p>\n
Ahmad'\u0131n ara\u015ft\u0131rma grubu ilk olarak 2017 y\u0131l\u0131nda Mcule bile\u015fik k\u00fct\u00fcphanesine dayanarak EBOV-GP transmembran glikoprotein trimer bo\u015fluklar\u0131n\u0131n \u00fc\u00e7 boyutlu yap\u0131s\u0131n\u0131 hedeflemi\u015ftir \uff08 https:\/\/mcule.com\/database \/ Online analiz arac\u0131 admetSAR ile birlikte iki molek\u00fcler yerle\u015ftirme yaz\u0131l\u0131m\u0131 olan Auto Dock Vina ve Flex-X kullanarak inhibit\u00f6rlerin b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7ekli sanal taramas\u0131n\u0131 ger\u00e7ekle\u015ftirmi\u015ftir \uff08 http:\/\/www.admetexp.org \uff09 ADMET filtreleme ger\u00e7ekle\u015ftirilmi\u015f ve \u00fc\u00e7 hit molek\u00fcl bulunmu\u015ftur. 2000 y\u0131l\u0131ndan bu yana s\u00fcrekli Ebola vir\u00fcs\u00fc salg\u0131nlar\u0131 ya\u015fanmaktad\u0131r ve antiviral molek\u00fcllerin ara\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131 ve geli\u015ftirilmesi k\u00fcresel bir farmas\u00f6tik ara\u015ft\u0131rma noktas\u0131 olmaya devam etmektedir. Bu nedenle, geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131n\u0131n do\u011fal \u00fcr\u00fcn k\u00fct\u00fcphanesinden antiviral aktif molek\u00fcller \u00e7\u0131karmak i\u00e7in, bu \u00e7al\u0131\u015fma bu makalenin ara\u015ft\u0131rma fikirlerinden yararlanm\u0131\u015f, hedefi EBOV-GP trimerden monomere de\u011fi\u015ftirmi\u015f ve \u00e7ok turlu sanal taraman\u0131n deneysel y\u00f6ntemini yeniden tasarlam\u0131\u015ft\u0131r. Tarama stratejisi, tahminin do\u011frulu\u011funu m\u00fcmk\u00fcn oldu\u011funca art\u0131rmak, sanal taraman\u0131n yanl\u0131\u015f pozitif oran\u0131n\u0131 azaltmak ve ba\u011flanma konformasyonunu daha iyi tahmin etmek i\u00e7in daha pahal\u0131 algoritmalar kullan\u0131r. Ayr\u0131ca, molek\u00fcler dinamik sim\u00fclasyonu ve ba\u011flanma serbest enerji hesaplamas\u0131 da protein inhibit\u00f6r etkile\u015fimlerinin g\u00fcc\u00fcn\u00fc incelemek i\u00e7in \u00f6nemli ara\u00e7lard\u0131r. Molek\u00fcler dinamik sim\u00fclasyonu i\u00e7in GROMACS yaz\u0131l\u0131m\u0131 ve stabilizasyondan sonra sistemin ba\u011flanma serbest enerjisini tahmin etmek i\u00e7in MM\/PBSA algoritmas\u0131 kullan\u0131l\u0131r. Bu y\u00f6ntemler sadece proteinler ve inhibit\u00f6rler aras\u0131ndaki etkile\u015fimin atomik ve molek\u00fcler seviyelerde ayr\u0131nt\u0131lar\u0131n\u0131 sa\u011flamakla kalmaz, ayn\u0131 zamanda protein inhibit\u00f6r kompleksleri aras\u0131ndaki yap\u0131sal afinite ili\u015fkisinin ayd\u0131nlat\u0131lmas\u0131n\u0131 da kolayla\u015ft\u0131r\u0131r.<\/p>\n
EBOV sgP'nin konformasyonel ge\u00e7i\u015fine etkili bir \u015fekilde m\u00fcdahale etmek i\u00e7in, bu \u00e7al\u0131\u015fma EBOV GP monomerinin aktif bo\u015flu\u011funu hedeflemekte ve konak vir\u00fcs membran f\u00fczyonunu engellemeye yard\u0131mc\u0131 olmak i\u00e7in geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131n\u0131n do\u011fal \u00fcr\u00fcn k\u00fct\u00fcphanesinden inhibit\u00f6r molek\u00fclleri \u00e7\u0131karmaktad\u0131r. \u0130lk olarak, ila\u00e7 benzerli\u011fi ilkesini ihlal eden bile\u015fikleri filtrelemek i\u00e7in Lipinski Be\u015f \u0130lkesi ve Verber \u00dc\u00e7 \u0130lkesi takip edilmi\u015ftir; Daha sonra, y\u00fcksek verimli HTVS, standart hassas SP ve ultra hassas XP olmak \u00fczere \u00fc\u00e7 farkl\u0131 do\u011frulukta molek\u00fcler yerle\u015ftirme hesaplamalar\u0131 yapmak i\u00e7in Glide yaz\u0131l\u0131m\u0131 kullan\u0131lm\u0131\u015f ve aday bile\u015fik k\u00fct\u00fcphanesinin boyutu kademeli olarak azalt\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r; Daha sonra, Schrodinger'in QikDrop program\u0131, isabet molek\u00fcl\u00fcn\u00fcn ADMET \u00f6zelliklerini tahmin etmek i\u00e7in kullan\u0131lm\u0131\u015f ve filtreleme stratejisi i\u00e7in admetSAR ile kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. Hepatotoksisite HERG_IC50 ve oral biyoyararlan\u0131m dahil olmak \u00fczere farmakokinetik ve ila\u00e7 g\u00fcvenli\u011fi analizi i\u00e7in iki temel g\u00f6sterge eklenmi\u015ftir. Lipinski Ro5 ve Verber Ro3 tahmini de\u011ferleri ile birlikte, nispeten kapsaml\u0131 bir ila\u00e7 benzeri de\u011ferlendirme yap\u0131ld\u0131; Hedef proteinler ve hit molek\u00fcller aras\u0131ndaki ba\u011flanma modunu analiz etme s\u00fcrecinde, ger\u00e7ek fizyolojik salin \u00e7\u00f6z\u00fcc\u00fc ko\u015fullar\u0131 alt\u0131nda biyomolek\u00fcllerin hareket durumunu sim\u00fcle etmek i\u00e7in y\u00fcksek performansl\u0131 GPU h\u0131zland\u0131rma teknolojisi kullan\u0131ld\u0131. Molek\u00fcler dinamik sim\u00fclasyonlar\u0131 50 ns i\u00e7in ger\u00e7ekle\u015ftirilmi\u015f ve ba\u011flanma serbest enerjisini tahmin etmek ve zenginle\u015ftirme do\u011frulu\u011funu art\u0131rmak i\u00e7in MM\/GBSA ve MM\/PBSA algoritmalar\u0131 kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. Son olarak, XP Glide skoru, RMSD, RMSF, MM\/GBSA ba\u011flanma enerjisi, MM\/PBSA ba\u011flanma enerjisi ve ADME tahminine dayanarak, MOL006834, MOL000174, MOL002192 ve MOL012524 isabet molek\u00fclleri EBOV sgP aktif b\u00f6lgesine kar\u015f\u0131 m\u00fckemmel ba\u011flanma afinitesi ve iyi ila\u00e7 benzeri \u00f6zellikler g\u00f6stermi\u015ftir; MOL006834, MOL000174, MOL002192, MOL012524 isabet molek\u00fcllerinin transmembran glikoproteinlerle ger\u00e7ek ba\u011flanma konformasyonlar\u0131n\u0131 hidrojen ba\u011f\u0131, hidrofobik etkile\u015fimler, iyonik ba\u011flar, \u03c0 - \u03c0 istifleme kuvvetleri vb. dahil olmak \u00fczere atomik ve molek\u00fcler seviyelerde tahmin etmek., anahtar amino asit kal\u0131nt\u0131lar\u0131 ile m\u00fckemmel etkile\u015fimler g\u00f6stermektedir. Bu d\u00f6rt hit molek\u00fcl ticari olarak sat\u0131n al\u0131nabilir ve EBOV sgP inhibit\u00f6rleri i\u00e7in \u00f6nc\u00fc bile\u015fikler olarak geli\u015ftirilebilir, ayr\u0131ca ila\u00e7 aktivitesi deneyleri ile do\u011frulanabilir. Ebola vir\u00fcs\u00fcn\u00fcn y\u00fcksek \u00f6l\u00fcm oran\u0131na ve y\u00fcksek bula\u015f\u0131c\u0131l\u0131\u011fa sahip oldu\u011fu ve ilgili biyog\u00fcvenlik gerekliliklerinin son derece kat\u0131 oldu\u011fu belirtilmelidir. Antiviral aktivite test deneylerinin biyog\u00fcvenlik seviyesi 4 laboratuvarlarda yap\u0131lmas\u0131 gerekmektedir ve \u00c7in'de bu seviyeye sahip \u00e7ok fazla laboratuvar bulunmamaktad\u0131r, bu da Ebola vir\u00fcs\u00fc \u00fczerine temel ara\u015ft\u0131rmalar\u0131 k\u0131s\u0131tlamaktad\u0131r. Bu nedenle, bu \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n sonu\u00e7lar\u0131 ila\u00e7 geli\u015ftirmenin erken a\u015famalar\u0131yla s\u0131n\u0131rl\u0131d\u0131r ve antiviral aktivite do\u011frulamas\u0131 ve ADMET de\u011ferlendirmesi gibi deneysel veri deste\u011finden yoksundur. Daha sonraki a\u015famada, g\u00fcvenli ve etkili biyolojik do\u011frulama yapmak i\u00e7in ilgili viroloji ara\u015ft\u0131rma ekipleriyle i\u015fbirli\u011fi yapmak ve profesyonel viroloji ara\u015ft\u0131rma platformlar\u0131n\u0131 kullanmak gerekmektedir.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Screening of novel antiviral compounds from the natural product library of traditional Chinese medicine based on the structure of Ebola virus glycoprotein monomers Ebola virus (EBOV) is a enveloped filamentous virus that causes acute hemorrhagic fever, which is a zoonotic infectious disease commonly found in primates, with a mortality rate of up to 50% to […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n