Hippo sinyal yola\u011f\u0131na dayal\u0131 olarak baicalinin anti kolorektal kanser HCT116 h\u00fccreleri \u00fczerindeki etkisinin incelenmesi
\nKolorektal kanser (KRK) s\u0131k g\u00f6r\u00fclen k\u00f6t\u00fc huylu bir sindirim sistemi t\u00fcm\u00f6r\u00fcd\u00fcr. En son kanser istatistikleri, ya\u015flanma, beslenme al\u0131\u015fkanl\u0131klar\u0131ndaki de\u011fi\u015fiklikler, obezite, sigara kullan\u0131m\u0131 ve di\u011fer fakt\u00f6rler nedeniyle KRK prevalans\u0131n\u0131n ve \u00f6l\u00fcm oran\u0131n\u0131n d\u00fcnyada h\u0131zla artt\u0131\u011f\u0131n\u0131 ve s\u0131ras\u0131yla \u00fc\u00e7\u00fcnc\u00fc ve ikinci s\u0131rada yer ald\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermektedir. Geli\u015fmi\u015f \u00fclkelerdeki KRK insidans oran\u0131, geli\u015fmekte olan \u00fclkelerdekinden yakla\u015f\u0131k d\u00f6rt kat daha y\u00fcksektir. KRK son y\u0131llarda tan\u0131 teknikleri ve tedavi y\u00f6ntemlerinde \u00f6nemli ilerlemeler kaydetmi\u015f olsa da, be\u015f y\u0131ll\u0131k sa\u011fkal\u0131m oran\u0131 hala 10%'den daha d\u00fc\u015f\u00fckt\u00fcr. Kemoterapi, anti-t\u00fcm\u00f6r tedavisinin temel ta\u015f\u0131d\u0131r. 5-Florourasil, oksaliplatin, irinotekan ve KRK tedavisinde yayg\u0131n olarak kullan\u0131lan di\u011fer ila\u00e7lar, mukozit, kemik ili\u011fi bask\u0131lanmas\u0131 ve dehidrasyon gibi toksik yan etkiler nedeniyle klinik uygulamada genellikle s\u0131n\u0131rl\u0131d\u0131r. Bu nedenle, KRK'n\u0131n patogenezini ara\u015ft\u0131rmak ve d\u00fc\u015f\u00fck toksisiteye ve g\u00fc\u00e7l\u00fc hedeflemeye sahip terap\u00f6tik ila\u00e7lar aramak, mevcut KRK ara\u015ft\u0131rmalar\u0131n\u0131n odak noktas\u0131 olmaya devam etmektedir.
\nUygulamalar, geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131n\u0131n anti-t\u00fcm\u00f6r tedavisinde bir\u00e7ok avantaja sahip oldu\u011funu kan\u0131tlam\u0131\u015ft\u0131r. Sadece kemoterapi ila\u00e7lar\u0131n\u0131n etkinli\u011fini art\u0131rmakla, advers reaksiyonlar\u0131 azaltmakla, ila\u00e7 direncini tersine \u00e7evirmekle kalmaz, ayn\u0131 zamanda prognozu iyile\u015ftirir ve hastalar\u0131n ya\u015fam kalitesini art\u0131r\u0131r. Dahas\u0131, geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 \u00e7e\u015fitli aktif bile\u015fenler i\u00e7erir ve ara\u015ft\u0131rmalar, bir\u00e7ok aktif bile\u015fenin h\u00fccre g\u00f6\u00e7\u00fcn\u00fc, istilas\u0131n\u0131 ve apoptozu etkileyerek anti-t\u00fcm\u00f6r etkiler g\u00f6sterebilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Bu nedenle, geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 ve aktif bile\u015fenleri, t\u00fcm\u00f6rlerin tedavisi i\u00e7in iyi bir geli\u015fme beklentisine sahiptir. Esas olarak geleneksel \u00c7in t\u0131bb\u0131 Scutellaria baicalensis, Scutellaria baicalensis ve Scutellaria baicalensis'ten elde edilen flavonoid bir bile\u015fik olan Scutellarin (SCU), anti-enflamatuar, antioksidan, anti fibrotik, n\u00f6roprotektif ve kardiyovask\u00fcler ve serebrovask\u00fcler koruma gibi \u00e7e\u015fitli farmakolojik etkilere sahiptir. Son \u00e7al\u0131\u015fmalar, SCU'nun ayr\u0131ca kolorektal kanser, karaci\u011fer kanseri, akci\u011fer kanseri, \u00f6zofagus skuam\u00f6z h\u00fccreli karsinom gibi \u00e7e\u015fitli malign t\u00fcm\u00f6rlerin olu\u015fumunu ve geli\u015fimini engelleyebilen kapsaml\u0131 anti-t\u00fcm\u00f6r aktivitesine sahip oldu\u011funu bulmu\u015ftur. Potansiyel bir anti-t\u00fcm\u00f6r ilac\u0131d\u0131r.
\nHippo sinyal yolu, son on y\u0131lda kanser ara\u015ft\u0131rmalar\u0131 alan\u0131nda yayg\u0131n olarak incelenmi\u015ftir. Ara\u015ft\u0131rmalar, Hippo sinyal yolunun anormal blokaj\u0131n\u0131n t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerinde hayatta kalma, proliferasyon, invazyon ve ila\u00e7 direnci geli\u015fimi ile yak\u0131ndan ili\u015fkili oldu\u011funu do\u011frulam\u0131\u015ft\u0131r. Hippo sinyal yolu inhibe edildi\u011finde, yolun ana efekt\u00f6r fakt\u00f6rleri, Yes associated protein (YAP)\/Transcription co activator with PDZ binding motif (TAZ) 3, n\u00fckleer translokasyona u\u011frar ve \u00e7ekirdekte toplan\u0131r, TEA transkripsiyon fakt\u00f6rleri 1-4'e ba\u011flan\u0131r ve h\u00fccre d\u00f6ng\u00fcs\u00fc d\u00fczenleyicisi siklin E1 ve onkogen c-Myc gibi a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f hedef genlerinin transkripsiyonunu te\u015fvik eder. Hippo sinyal yolu, normal ba\u011f\u0131rsak homeostaz\u0131n\u0131n s\u00fcrd\u00fcr\u00fclmesinde ve hasarl\u0131 dokular\u0131n onar\u0131lmas\u0131 ve yenilenmesinde \u00f6nemli bir rol oynar. Y\u00fcksek YAP\/TAZ aktivitesi genellikle KRK'da k\u00f6t\u00fc prognozun ba\u011f\u0131ms\u0131z bir \u00f6ng\u00f6r\u00fcc\u00fcs\u00fcd\u00fcr ve t\u00fcm\u00f6r evrelemesi, lenf nodu durumu ve metastaz ile pozitif korelasyon g\u00f6sterir. Buna ek olarak, YAP\/TAZ'\u0131n anormal aktivasyonu, Hippo sinyal yolundaki yukar\u0131 ak\u0131\u015f d\u00fczenleyici fakt\u00f6rlerin yoklu\u011fu ile ili\u015fkilidir. Memeli sterol 20 benzeri kinaz 1\/2 (MST1\/2) veya b\u00fcy\u00fck t\u00fcm\u00f6r bask\u0131lay\u0131c\u0131 1\/2'nin (LATS1\/2) yoklu\u011fu YAP\/TAZ'\u0131n de\u011fi\u015fen derecelerde aktivasyonuna yol a\u00e7abilir.
\n\u015eimdiye kadar, SCU'nun anti KRK etkisi bir\u00e7ok a\u00e7\u0131dan do\u011frulanm\u0131\u015ft\u0131r. \u00c7al\u0131\u015fmalar, SCU'nun etkilerini Hedgehog, Wnt\/\u03b2 - catenin ve di\u011ferleri dahil olmak \u00fczere \u00e7e\u015fitli sinyal yollar\u0131 arac\u0131l\u0131\u011f\u0131yla g\u00f6sterebilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Bununla birlikte, SCU'nun Hippo sinyal yolunu d\u00fczenleyerek CRC kar\u015f\u0131t\u0131 etkisi hakk\u0131nda \u015fu anda bir ara\u015ft\u0131rma raporu bulunmamaktad\u0131r. Bu nedenle, bu \u00e7al\u0131\u015fmada SCU'nun kolorektal t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerinin proliferasyonu, g\u00f6\u00e7\u00fc ve apoptozu \u00fczerindeki etkilerini ara\u015ft\u0131rmak ve etki mekanizmas\u0131n\u0131 ke\u015ffetmek i\u00e7in in vitro bir model olarak kolorektal kanser HCT116 h\u00fccreleri kullan\u0131lm\u0131\u015f ve CRC terap\u00f6tik ila\u00e7lar\u0131n\u0131n geli\u015ftirilmesi i\u00e7in referans ve deneysel temel sa\u011flanm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n
<\/p>\n
Giderek daha fazla kan\u0131t, SCU'nun \u00e7e\u015fitli yollarla t\u00fcm\u00f6rlerin olu\u015fumunu ve geli\u015fimini engelleyebilece\u011fini ve anti-t\u00fcm\u00f6r ila\u00e7lara d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcr\u00fclme potansiyeline sahip oldu\u011funu g\u00f6stermektedir. Sun ve arkada\u015flar\u0131 SCU'nun k\u00fc\u00e7\u00fck h\u00fccreli olmayan akci\u011fer kanseri PC-9 ve H1975 h\u00fccrelerinin \u00e7o\u011falmas\u0131n\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde engelleyebilece\u011fini bulmu\u015ftur. Han ve arkada\u015flar\u0131n\u0131n ara\u015ft\u0131rma sonu\u00e7lar\u0131 da SCU'nun insan osteosarkomu 143B ve U2OS h\u00fccrelerinin proliferasyonunu konsantrasyona ba\u011fl\u0131 bir \u015fekilde \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde inhibe edebilece\u011fini g\u00f6stermektedir. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada SCU, kolorektal t\u00fcm\u00f6r HCT116 h\u00fccrelerinin aktivitesini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azaltm\u0131\u015f, h\u00fccre klonlamas\u0131n\u0131 inhibe etmi\u015f ve yukar\u0131daki sonu\u00e7la tutarl\u0131 olarak proliferasyonlar\u0131n\u0131 engellemi\u015ftir.
\nKanserde, kanser h\u00fccreleri genellikle epitelyal mezenkimal ge\u00e7i\u015f yoluyla \u00e7o\u011falma ve istila etme yetene\u011fi kazan\u0131r. Liu ve arkada\u015flar\u0131, hepatosel\u00fcler karsinomda SCU'nun karaci\u011fer kanseri h\u00fccrelerinin epitelyal mezenkimal ge\u00e7i\u015fini inhibe edebilece\u011fini ve Janus kinaz 2 (JAK2)\/sinyal d\u00f6n\u00fc\u015ft\u00fcr\u00fcc\u00fc ve transkripsiyon aktivat\u00f6r\u00fc 3 (STAT3) sinyal yolunun aktivitesini a\u015fa\u011f\u0131 d\u00fczenleyerek istila ve metastaz yapma yeteneklerini azaltabilece\u011fini bulmu\u015ftur. Li ve arkada\u015flar\u0131, mide kanserinde SCU'nun PTEN\/PI3K sinyal yolunun aktivitesini d\u00fczenleyebildi\u011fini, mide kanseri MGC-803 ve AGS h\u00fccrelerinde E-cadherin ekspresyon seviyelerini a\u015fa\u011f\u0131 reg\u00fcle edebildi\u011fini, vimentin ve N-cadherin ekspresyon seviyelerini yukar\u0131 reg\u00fcle edebildi\u011fini ve mide kanseri h\u00fccrelerinin epitelyal mezenkimal ge\u00e7i\u015fini inhibe edebildi\u011fini bulmu\u015flard\u0131r. Bu \u00e7al\u0131\u015fmada, h\u00fccre \u00e7izik deneyinin sonu\u00e7lar\u0131, bo\u015f kontrol grubuyla kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, SCU ile tedavi edilen gruptaki HCT116 h\u00fccrelerinin g\u00f6\u00e7 oran\u0131n\u0131n konsantrasyona ba\u011fl\u0131 bir \u015fekilde \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azald\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermi\u015ftir, bu da SCU'nun kolorektal t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerinin g\u00f6\u00e7 kabiliyeti \u00fczerinde inhibe edici bir etkiye sahip oldu\u011funu g\u00f6stermektedir, bu da \u00f6nceki ara\u015ft\u0131rma sonu\u00e7lar\u0131yla tutarl\u0131d\u0131r.
\nG\u00fcn\u00fcm\u00fczde yayg\u0131n olarak kabul edilen g\u00f6r\u00fc\u015f, yetersiz h\u00fccre apoptozunun t\u00fcm\u00f6r olu\u015fumu ve geli\u015fiminin \u00f6nemli bir nedeni oldu\u011fudur. Bu nedenle, t\u00fcm\u00f6r h\u00fccresi apoptozunun ind\u00fcklenmesi, t\u00fcm\u00f6r tedavisinde etkili bir ara\u00e7 olarak kabul edilmektedir. Cao ve arkada\u015flar\u0131n\u0131n \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131, SCU'nun sisplatine diren\u00e7li akci\u011fer adenokarsinomu A549 h\u00fccrelerini G0\/G1 faz\u0131nda bloke edebildi\u011fini ve AKT\/mTOR\/4EBP1 ve STAT3 yolaklar\u0131n\u0131 inhibe ederek apoptozu ind\u00fckleyebildi\u011fini do\u011frulam\u0131\u015ft\u0131r. Karaci\u011fer kanserinde, Xu ve arkada\u015flar\u0131 SCU'nun HepG2 karaci\u011fer kanseri h\u00fccrelerinde reaktif oksijen t\u00fcrlerinin (ROS) \u00fcretimini inhibe ederek STAT3 sinyal yolunun aktivitesini azaltabildi\u011fini, b\u00f6ylece a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f hedef proteinleri BCL-XL ve MCL-1'in ekspresyon seviyelerini a\u015fa\u011f\u0131 reg\u00fcle etti\u011fini ve h\u00fccre apoptozunu ind\u00fckledi\u011fini bulmu\u015flard\u0131r. Benzer \u015fekilde, bu \u00e7al\u0131\u015fmada, Hoechst 33342\/PI \u00e7ift boyama ve ak\u0131\u015f sitometrisi tespiti yoluyla SCU'nun h\u00fccre apoptozunu ind\u00fckleyebildi\u011fini ve HCT116 h\u00fccrelerinin apoptoz oran\u0131n\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde art\u0131rabildi\u011fini bulduk. Bununla birlikte, SCU'nun spesifik d\u00fczenleyici mekanizmas\u0131 hala belirsizdir, bu nedenle sonraki \u00e7al\u0131\u015fmalarda daha fazla ara\u015ft\u0131rma yap\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r.
\n\u00c7al\u0131\u015fmalar, Hippo sinyal yolunun h\u00fccre \u00e7o\u011falmas\u0131n\u0131n d\u00fczenlenmesine kat\u0131labilece\u011fini ve YAP'\u0131n a\u015f\u0131r\u0131 aktivasyonunun veya ekspresyonunun karaci\u011fer, gastrointestinal sistem, deri ve kalp gibi \u00e7oklu dokularda a\u015f\u0131r\u0131 h\u00fccre \u00e7o\u011falmas\u0131na yol a\u00e7abilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Ayr\u0131ca YAP ve TAZ h\u00fccrelerde epitelyal mezenkimal ge\u00e7i\u015fin aktif ind\u00fckleyicileridir. Y\u00fcksek aktiviteli YAP ve TAZ, epitelyal mezenkimal ge\u00e7i\u015fte anahtar transkripsiyon reg\u00fclat\u00f6r\u00fc ZEB1\/2'nin ekspresyonunu ind\u00fckleyebilir ve b\u00f6ylece epitelyal mezenkimal ge\u00e7i\u015fi te\u015fvik edebilir. Hippo sinyal yolu h\u00fccre apoptozunda da \u00f6nemli bir d\u00fczenleyici rol oynar. YAP, COX-2, Survivor ve Glut1 gibi a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f anti apoptotik genlerin transkripsiyonunu d\u00fczenleyerek h\u00fccre apoptozunu te\u015fvik edebilir; Ayr\u0131ca, a\u015f\u0131r\u0131 eksprese edilen YAP, t\u00fcm\u00f6r nekroz fakt\u00f6r\u00fc, FAS ve kemoterapinin neden oldu\u011fu apoptozu da engelleyebilir; He ve arkada\u015flar\u0131n\u0131n \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131, YAP'\u0131n NR4A1'in Ser351 yoluyla AKT'ye ba\u011fl\u0131 fosforilasyonunu y\u00f6nlendirebilece\u011fini, onu \u00e7ekirdekte izole edebilece\u011fini ve h\u00fccre apoptozunu te\u015fvik etmedeki rol\u00fcn\u00fc zay\u0131flatabilece\u011fini de do\u011frulam\u0131\u015ft\u0131r.
\nBu \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n sonu\u00e7lar\u0131, SCU'nun HCT116 h\u00fccrelerinde MST1 ve LATS1'in mRNA ve protein ekspresyon seviyelerini y\u00fckseltebilece\u011fini, YAP1 ve TAZ'\u0131n mRNA ve protein ekspresyon seviyelerini d\u00fc\u015f\u00fcrebilece\u011fini, YAP fosforilasyonunu te\u015fvik edebilece\u011fini ve p-YAP'\u0131n (Ser127) protein ekspresyon seviyesini art\u0131rabilece\u011fini g\u00f6stermektedir. Bu nedenle, SCU'nun rol\u00fcn\u00fcn Hippo sinyal yolunun aktivasyonu ile ilgili olabilece\u011fi tahmin edilmektedir. qRT PCR tespit sonu\u00e7lar\u0131, 24 saat boyunca SCU tedavisinin HCT116 h\u00fccrelerinde Bax, kaspaz-3 ve kaspaz-9'un mRNA ekspresyon seviyelerini etkili bir \u015fekilde art\u0131r\u0131rken, Bcl-2'nin mRNA ekspresyon seviyesini azaltt\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermi\u015ftir; Western blot analizi de SCU'nun HCT116 h\u00fccrelerinde pro apoptotik protein Bax'\u0131n ekspresyon seviyesini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde art\u0131rd\u0131\u011f\u0131n\u0131 ve anti apoptotik protein Bcl-2'nin ekspresyon seviyesini azaltt\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermi\u015ftir. Ek olarak, c-Myc'nin mRNA ve protein ekspresyon seviyeleri 24 saatlik SCU tedavisinden sonra \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azalm\u0131\u015ft\u0131r. Yukar\u0131daki sonu\u00e7lar, SCU'nun Hippo YAP\/TAZ kaskad\u0131n\u0131 aktive edebilece\u011fini, YAP\/TAZ fosforilasyonunu te\u015fvik edebilece\u011fini, transkripsiyonel aktivitesini inhibe edebilece\u011fini, a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f hedef geni c-Myc'nin ekspresyonunu bask\u0131layabilece\u011fini, apoptoz protein ailesi \u00fcyesi Bcl-2'nin ekspresyon seviyesini azaltabilece\u011fini, Bax'\u0131n ekspresyon seviyesini art\u0131rabilece\u011fini g\u00f6stermektedir, ve sitokrom C sal\u0131n\u0131m\u0131n\u0131 ve apoptoz kompleksi olu\u015fumunu te\u015fvik etmek i\u00e7in mitokondriye g\u00f6\u00e7 eder, b\u00f6ylece kaspaz ailesindeki apoptoz ba\u015flat\u0131c\u0131 fakt\u00f6r kaspaz-9'u ve a\u015fa\u011f\u0131 ak\u0131\u015f apoptoz y\u00fcr\u00fctme fakt\u00f6r\u00fc kaspaz-3'\u00fc aktive eder, sonu\u00e7ta mitokondriyal yolak yoluyla h\u00fccre apoptozunu ind\u00fckler, kolorektal kanser h\u00fccrelerinin b\u00fcy\u00fcmesini engeller ve anti kolorektal kanser etkileri g\u00f6sterir.
\n\u00d6zetle, bu \u00e7al\u0131\u015fma SCU'nun kolorektal kanser HCT116 h\u00fccrelerinin \u00e7o\u011falmas\u0131n\u0131 ve g\u00f6\u00e7\u00fcn\u00fc \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde inhibe edebilece\u011fini ve h\u00fccre apoptozunu ind\u00fckleyebilece\u011fini bulmu\u015ftur. Etki mekanizmas\u0131 Hippo sinyal yolunun aktivasyonu ile ilgili olabilir. Bununla birlikte, kolorektal kanser olu\u015fumunun karma\u015f\u0131k nedenleri ve farkl\u0131 kaynaklardan gelen t\u00fcm\u00f6r h\u00fccre hatlar\u0131 aras\u0131ndaki farkl\u0131l\u0131klar g\u00f6z \u00f6n\u00fcne al\u0131nd\u0131\u011f\u0131nda, SCU'nun kolorektal kanser kar\u015f\u0131t\u0131 etkisinin di\u011fer bir\u00e7ok kolorektal kanser h\u00fccre hatt\u0131 \u00fczerinde do\u011frulanmas\u0131 ve in vivo hayvan deneyleri yoluyla daha kapsaml\u0131 bir \u015fekilde ara\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131 gerekmektedir. Buna ek olarak, Wnt, Notch, Hedgehog ve BMP sinyal yollar\u0131n\u0131n hepsinin ba\u011f\u0131rsak homeostaz\u0131 ve rejenerasyonunun d\u00fczenlenmesine kat\u0131labilece\u011fi bildirilmi\u015ftir ve \u00e7al\u0131\u015fmalar Hippo sinyal yolunun bu yollarla etkile\u015fime girerek \u00e7apraz konu\u015fmaya yol a\u00e7abilece\u011fini bulmu\u015ftur. Bu nedenle, SCU'nun kolorektal kanser kar\u015f\u0131t\u0131 etkisini Hippo sinyal yolunun ve \u00e7apraz konu\u015fma yolunun aktivitesini kapsaml\u0131 bir \u015fekilde d\u00fczenleyerek g\u00f6sterip g\u00f6stermedi\u011fini daha fazla ara\u015ft\u0131rmak gerekir.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Study on the anti colorectal cancer HCT116 cells effect of baicalin based on Hippo signaling pathway Colorectal cancer (CRC) is a common malignant digestive tract tumor. The latest cancer statistics show that the prevalence and mortality rate of CRC have risen rapidly in the world due to aging, changes in eating habits, obesity, smoking and […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n