Alzheimer hastalığında tau proteini hiperfosforilasyonunun geleneksel Çin tıbbı ile düzenlenmesi üzerine araştırma ilerlemesi
Günümüzde küresel nüfus yapısı yaşlanma eğilimi göstermekte ve Alzheimer hastalığının (AH) görülme sıklığı her geçen yıl artmaktadır. 30 yıl içinde, dünya çapında yaşlı demans hastalarının toplam sayısı 138 milyona ulaşacak ve bunların büyük çoğunluğunu AD hastaları oluşturacaktır. Mevcut yeni koronavirüs salgınından etkilenen AD hastaları için çalışan bakım personeli sayısı keskin bir şekilde azalmış, bu da büyük AD hasta grubunun bireyler, aileler ve tüm toplum üzerindeki baskısını artırmıştır. AD'nin başlangıcı ve ilerlemesi henüz kontrol edilebilir değildir ve ilerleyici duygusal ve bilişsel bozuklukların yanı sıra bellek azalması da önemli klinik belirtileridir. Tau proteininin aşırı fosforilasyonu nörofibriler yumaklara (NTF'ler) yol açan ana faktördür ve NFT'ler AD'nin ana patolojik özelliğidir. Tau proteini, yapısal stabilitelerini ve fizyolojik işlevlerini korumak için mikrotübüllere bağlanan mikrotübül ilişkili bir proteindir. Tau proteini üzerinde bulunan treonin (Thr), serin (Ser) ve tirozin (Tyr) fosforilasyon bölgeleri olarak adlandırılır ve bunlar fosforile tau proteini oluşturmak için kinazların etkisi altında fosforilasyona uğrar; Fosforile tau proteini bağlı mikrotübüllerden ayrışarak mikrotübül stabilitesinin azalmasına ve hücre iskeletinin çökmesine neden olur. Ayrışmış fosforile tau proteini bir çift sarmal yapı oluşturur ve daha sonra NFT'leri oluşturur; Fosfataz, fosforile tau proteini üzerindeki fosfat gruplarını kaldırabilir ve fizyolojik işlevini geri kazanabilir (bkz. Şekil 1). Özetle, tau proteininin fosforilasyon seviyesi kinaz ve fosfatazın ortak düzenlemesine bağlıdır.

AD, geleneksel Çin tıbbında sendrom farklılaşması ve tedavisi, bütünsel kavram ve hastalık ve sendrom kombinasyonu özelliklerine sahip olan "demans" kategorisine aittir. Geleneksel Çin tıbbının kullanımı, AD'nin önlenmesi ve tedavisinde benzersiz avantajlara sahiptir. Mevcut klinik ve hayvan çalışmalarına göre, geleneksel Çin tıbbı, Alzheimer hastalığının önlenmesi ve tedavisinde tau proteini hiperfosforilasyonunu birden fazla yolla inhibe etme avantajına sahiptir (bkz. Tablo 1 ve 2). Örneğin, geleneksel Çin tıbbı, tau proteini fosforilasyon seviyelerini azaltmak için kinazların ve fosfatazların aktivitesini düzenler ve böylece NFT oluşumunu yavaşlatır. Bu nedenle, bu makale geleneksel Çin tıbbının tau proteini hiperfosforilasyonuna müdahalesinin mekanizmasını ve kinaz ve fosfatazların düzenlenmesi perspektifinden AD'nin önlenmesi ve tedavisini araştırmaktadır.

 

Şu anda Alzheimer hastalığının başlangıcına ve ilerlemesine müdahale etmenin olgun bir yolu olmamasına rağmen, geleneksel Çin tıbbı ile yapılan çok sayıda klinik, hayvan ve hücre deneyleri, Alzheimer hastalığında tau proteini hiperfosforilasyonuna müdahale etmede belirli bir etkiye sahip olduğunu doğrulamıştır. Geleneksel Çin Tıbbı, AD'nin beyinde bulunduğuna ve kalp, karaciğer, dalak ve böbreklerden oluşan dört organla yakından ilişkili olduğuna inanmaktadır. Kalbin rehberliğinde dalak besinleri taşır, karaciğer vücudu düzenler, böbrekler öz depolar ve çeşitli organlar sinir sisteminin normal işleyişini sağlamak için işbirliği yapar. Karaciğer ve böbreği besleyen, qi'yi besleyen ve kan dolaşımını teşvik eden, iliği ve zekayı besleyen, ısıyı temizleyen ve detoksifiye eden etkilere sahip bir dizi bitkisel formülün kinazlar üzerinde daha iyi bir düzenleyici etkiye sahip olduğu doğrulanmıştır. GSK-3 β, CDK5, JNK, ERK gibi kinazların aktivitesini zayıflatarak ve ilgili sinyal yollarını düzenleyerek, tau proteininin ilgili bölgelerinin fosforilasyonu inhibe edilir, böylece tau proteininin fosforile tau proteinine dönüşümü yavaşlatılır. Fosforile tau proteininin fosforilasyon bölgelerini tam olarak tespit etmek henüz mümkün olmasa da, farklı kinazların tau proteini fosforilasyonu üzerindeki etkilerindeki farklılıklar gösterilebilir. Buna ek olarak, "Kan Sendromu Teorisi" şunu belirtmektedir: "Kalpte kan durması varsa, unutkanlığa da neden olabilir." Kan stazının AD'nin ana patojenik faktörlerinden biri olduğuna inanılmaktadır. Deneyler, qi'yi tonifiye etme, kan dolaşımını teşvik etme, yang'ı ısıtma ve kan stazını giderme etkilerine sahip reçetelerin, özellikle tau proteininin aşırı fosforilasyonunu düzenlemede AD üzerinde daha iyi terapötik etkilere sahip olduğunu göstermiştir; Fosfataz aktivitesini doğrudan düzenleyebilir, fosforile tau proteini üzerindeki defosforilasyon etkisini artırabilir, NFT'lerin üretimini azaltabilir ve AD'yi önleyebilir ve tedavi edebilir. Buna ek olarak, "Taş Odanın Gizli Kayıtları" şunu belirtmektedir: "Balgam en bol olanıdır ve durgunluk en derin olanıdır." Qing Hanedanlığı döneminde Chen Shiduo "durgunluğun" "balgam" ile yakından ilişkili olduğuna inanıyordu. Deneyler, karaciğer ve böbrekleri tonifiye etme, qi ve yang'ı besleme, kan dolaşımını teşvik etme ve kan stazını giderme ve balgamı çözme ve delikleri açma etkilerine sahip formüllerin kinazlar ve fosfatazlar üzerinde ortak bir düzenleyici etkiye sahip olduğunu göstermiştir. GSK-3 β'nın kinazlardaki en güçlü fosforilasyon etkisi ve PP2A'nın fosfatazlardaki en güçlü defosforilasyon etkisi nedeniyle, çoğu çalışma geleneksel Çin tıbbının tau proteini fosforilasyonunun çok yollu düzenlemesinin mekanizmasını ortaya çıkarmak için ana tespit hedefleri olarak GSK-3 β ve PP2A'ya odaklanmaktadır.

Geleneksel Çin tıbbı, kinazları, fosfatazları veya her ikisini birden etkileyerek tau proteininin fosforilasyon seviyesini düzenleyebilir ve AD'yi önleme ve tedavi etme hedefine ulaşabilir. Geleneksel Çin tıbbına ilişkin mevcut araştırmalara gelince, yazar aşağıdaki hususlarda hala ilerleme kaydedilmesi gerektiğine inanmaktadır: (1) Geleneksel Çin tıbbı tedavisi, çok sayıda deneyde hastalık farklılaşması sürecine yansıtılabilen sendrom farklılaşması ve tedavisi özelliklerine sahiptir, ancak sendrom farklılaşmasının özellikleri tam olarak gösterilmemiştir. Bu nedenle, deneysel denekler için sendrom farklılaşmasının içeriği hayvan deneylerine eklenebilir; (2) Geleneksel Çin tıbbı ve bileşik reçetelerin AD üzerinde kesin bir terapötik etkisi vardır, ancak karmaşık bileşimleri nedeniyle, etki mekanizması henüz aydınlatılmamıştır ve tanıtım güvenilirlikleri düşüktür. Modern tıbbi araştırma teknolojisi, AD'nin önlenmesi ve tedavisi için geleneksel Çin tıbbı ile daha fazla birleştirilebilir. Bir yandan geleneksel Çin tıbbının etkili bileşenleri saflaştırılıp analiz edilebilirken, diğer yandan geleneksel Çin tıbbının kinaz ve fosfatazları düzenlemeye yönelik uyumluluk kuralları araştırılarak ilaç uyumluluğunun moleküler düzeyde önemi açıklanmaya çalışılabilir; (3) Çok sayıda kinaz ve fosfataz türü, tau proteininin fosforilasyon düzeyini düzenlemek için ağ benzeri bir etkileşim sergiler. Ancak şu anda, aynı deneyde, kinaz ve fosfataz türlerinin ve fosforlanmış tau proteininin fosforilasyon bölgelerinin eksik tespiti nedeniyle, geleneksel Çin tıbbının kinazlar ve fosfatazlar üzerindeki etkilerine dair kapsamlı bir anlayış oluşturmak yeterli değildir. Tespit edilen kinaz ve fosfataz türlerinin yanı sıra fosforile tau proteininin fosforilasyon bölgelerinin artırılmasıyla, geleneksel Çin tıbbının kinaz ve fosfatazlar üzerindeki ağ benzeri düzenleyici sistemini göstermek için daha yeterli kanıt bulunabilir; (4) Bazı çalışmalar, ara bağlantıların (kinazlar, fosfatazlar veya diğer göstergeler) tespitini ihmal ederek tau proteinini ve fosforile tau proteinini yalnızca niceliksel olarak analiz eder, bu da kanıt zincirlerinin eksik olmasına ve nedenlerini detaylandırmadan yalnızca sonuçların görüntülenmesine neden olur. Sonraki araştırmalarda, tam bir kanıt zinciri oluşturmak için ara kanıt tespiti uygun şekilde eklenebilir; (5) Çok sayıda klinik ve hayvan deneyi, geleneksel Çin tıbbının daha iyi terapötik etkilere sahip olduğunu göstermiştir, ancak geleneksel Çin tıbbının toksik yan etkileri henüz net değildir. Klinik kullanımı için daha güvenli rehberlik sağlamak üzere ilgili geleneksel Çin tıbbı üzerinde toksikoloji deneylerinin artırılması tavsiye edilmektedir