Sophora alopecuroides'deki toplam alkaloidlerin hipoglisemik etkisi ve mekanizması üzerine çalışma
Diyabet, insülin sekresyonu veya insülin fonksiyon kusurlarının neden olduğu hiperglisemi ve nihai diyabet ile karakterize bir grup metabolik hastalıktır. Araştırma verilerine göre 2017 yılında dünya genelinde diyabet hastalarının sayısı 851 milyon olup, bunların 90%'den fazlasını tip 2 diyabet (T2DM) oluşturmaktadır. T2DM, kronik hiperglisemi ve çeşitli derecelerde insülin direnci (IR) ile karakterize karmaşık bir metabolik bozukluktur. IR'nin nedenlerinden biri, glukoz taşıyıcı 4 (GLUT4) proteininin ekspresyonunun ve işlevinin düzensizliğidir. İnsülin, iskelet kasında glikoz alımını, esas olarak GLUT4'ün hücre içi depolama konumundan plazma membranına taşınmasını indükleyerek uyarabilir. GLUT4'ün hücre yüzeyine taşınmasındaki kusur, tip 2 diyabette insülin direncinin önemli bir özelliğidir. Bu nedenle, GLUT4'ün translokasyon ve ekspresyon mekanizmasının anlaşılması, diyabetin önlenmesi ve tedavisi için son derece önemlidir ve bu da diyabet tedavisi için potansiyel bir ilaç hedefi olduğunu gösterir.

Sophora alopecuroides L., baklagiller ailesindeki Sophora cinsinin çok yıllık otsu bir bitkisi olarak, kuzeybatı Çin ve Orta Asya ülkelerindeki çeşitli eyaletlerde yaygın olarak dağılmıştır. Sıcaklığı giderme, detoksifiye etme, rüzgarı dağıtma ve susuzluğu giderme etkilerine sahiptir ve kuzeybatı bölgesinde yaygın olarak kullanılan bir etnik ilaç haline gelmiştir. Alkaloidler Sophora alopecuroides'in ana kimyasal bileşenlerinden biridir ve çoğu kimyasal ve farmakolojik çalışma Sophora alopecuroides'teki alkaloid bileşenleri etrafında dönmektedir. Sophora alopecuroides'teki alkaloidlerin çoğu, piperidin veya piridin türevleri olan kinazolidin alkaloidlerine aittir. Anti-enflamatuar, antiaritmik, anti-tümör ve bağışıklık düzenleme alanlarında önemli farmakolojik aktivitelere ve uygulama beklentilerine sahiptirler. Son yıllarda yapılan çalışmalar, Sophora alopecuroides'ten elde edilen toplam alkaloidlerin DSS ile indüklenmiş kolit fareleri üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olabileceğini, kolon hasarını hafifletebileceğini, bağırsak mikrobiyota dengesizliğini önleyebileceğini ve safra asidi metabolizmasını düzenleyebileceğini göstermiştir. Diyabette Sophora alopecuroides'in toplam alkaloidleri üzerine çok az çalışma vardır. Bu nedenle, bu deney, Sophora alopecuroides'in tıbbi kaynak değerinden tam olarak yararlanmak ve anti diyabet ilaçlarının araştırılması için yeni bir düşünce yolu sağlamak amacıyla, Sophora alopecuroides'in toplam alkaloidlerini çıkararak hipoglisemik etkisini ve ilgili etki yollarını incelemektedir.

Tip 2 diyabet (T2DM), glikoz metabolizmasının karmaşık kronik bir bozukluğudur ve görülme oranı artmaktadır. Şu anda, tip 2 diyabet tedavisi için geleneksel ilaçlar esas olarak metformin, insülin, sülfonilüre ilaçlar ve diğer oral hipoglisemik ilaçlar iken, yeni hipoglisemik ilaçlar esas olarak glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1) reseptör agonisti, dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü (DPP-4i) vb. içerir. Bu ilaçların az ya da çok yan etkileri vardır. Doğal bitkilerden elde edilen geleneksel tıbbın modern tıbba göre daha ekonomik olduğu, klinik etkinliğinin iyi olduğu ve yan etkilerinin nispeten daha az olduğu kanıtlanmıştır. Bu nedenle, diyabet tedavisinde nispeten güvenli tıbbi bitkilerin araştırılması giderek daha önemli hale gelmiştir.
Kimyasal yapıya göre, diyabet tedavisinde geleneksel Çin tıbbının ana bileşenleri alkaloidler, polisakkaritler, saponinler, flavonoidler ve diğer kategorilere ayrılabilir. Çalışmalar, önemli hipoglisemik aktiviteye sahip doğal bir alkaloid olan berberinin, insülin kaynaklı glikoz alımını ve GLUT4 translokasyonunu artırarak insülin direncini iyileştirebileceğini göstermiştir. Piperin alkaloidleri gibi piperidin alkaloidleri, L6 hücrelerinde AMPK'nın yukarı akış yolunu aktive eder, böylece AMPK'yı fosforile eder ve GLUT4'ün plazma membranına translokasyonunu indükler. Sophora alopecuroides'in toplam alkaloidleri, sophocarpine, sophoridine, matrine vb. dahil olmak üzere çeşitli alkaloidlerin genel adı olan tıbbi bitki Sophora alopecuroides'ten ekstrakte edilen alkaloidlerdir. Mevcut araştırmalar, Sophora alopecuroides'in toplam alkaloidlerinin anti-tümör, anti mikrobiyal, kan basıncını düşürme vb. konularda belirli bir farmakolojik rol oynadığını göstermektedir, ancak diyabet çalışması hakkında çok az rapor vardır. Bu nedenle, bu deneyde hipoglisemik etkisini incelemek için Sophora alopecuroides'in toprak üstü kısımlarından toplam alkaloidler çıkarılmıştır.
Vücuttaki GLUT4 hücrelerinin membran translokasyonu çoklu sinyal yollarından etkilenir ve GLUT4 translokasyonunu etkileyen önemli bir yol insülin aracılı sinyal etki yoludur. İnsülin, insülin reseptörüne (IR) bağlanabilir ve fosfatidilinositol-3-kinaz/protein kinaz B (PI3K/AKT) yolu aracılığıyla glikojen sentezini, glikoz alımını ve yıkımını düzenleyebilir, böylece kan glikozu üzerinde düzenleyici bir etki gösterir. Bu deney L6 hücrelerine odaklanmış ve TASA tedavisinden sonra AKT fosforilasyon seviyelerinde önemli bir değişiklik bulunmamıştır, bu da TASA'nın hipoglisemik etkisinin AKT yolunu etkilemediğini göstermektedir. İskelet kası glikoz alımı da insülinden bağımsız AMPK yolağı aracılığıyla aktive edilebilir ve kullanılabilir. Mekanizma, AMPK aktivasyonunun TBC1D1'in fosforilasyonuna neden olması ve bunun da aşağı akış sinyal molekülü GLUT4'ün ifadesini yukarı doğru düzenlemesi ve hücreden hücre zarına taşınmasını teşvik ederek glikozun hücre tarafından emilimini ve kullanımını artırmasıdır. PKC, tipik PKC (PKC - α PKC-β、PKC-γ) dahil olmak üzere çeşitli kinaz alt tiplerine ayrılabilir ， Yeni PKC (PKC - ε, PKC - η, PKC - θ) ve atipik PKC (PKC - Zeta, PKC - λ) araştırma sonuçları, PKC - Zeta inhibitörlerinin kullanımının insülin uyarımı altında glikoz taşınmasını engellediğini, PKC - Zeta'nın aktivasyonunun ise glikoz taşınmasını artırabildiğini göstermektedir. Bu deneyde TASA'nın hücrelerdeki AMPK ve PKC yolakları üzerindeki etkileri araştırılmış ve AMPK ve PKC'nin fosforilasyon seviyelerinin her ikisinin de yükseldiği bulunmuştur, bu da TASA'nın AMPK ve PKC yolaklarını aktive ederek GLUT4 ifadesini daha da düzenleyebileceğini düşündürmektedir.
Özetle, hedef olarak GLUT4'ü temel alan bu deney, GLUT4'ün TASA tarafından ekspresyonu ve translokasyonuna odaklanmıştır. Sonuçlar, TASA'nın L6 iskelet kası hücrelerinde glikoz alımını ve GLUT4 translokasyonunu ve ekspresyonunu etkili bir şekilde artırabildiğini göstermiştir. Daha ileri mekanizma çalışmaları, TASA'nın GLUT4 protein ekspresyonunu AMPK ve PKC olmak üzere iki sinyal yolu aracılığıyla desteklediğini ortaya koymuştur. Bu sonuçlar TASA'nın diyabet tedavisindeki potansiyelini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, bu çalışma hala TASA'nın canlı düzeyindeki ilgili deneylerinden yoksundur. Daha sonraki çalışmalar TASA'nın tip 2 diyabet fare modeli üzerindeki etkisi yoluyla canlı modelin kan şekeri ve ilgili göstergeleri üzerindeki etkisini gözlemleyecektir.