Akt/mTOR/NF - κ B sinyal yolağına dayalı patolojik miyokardiyal hipertrofi sıçanlarında solucan özütünün koruyucu etkisi üzerine çalışma
Patolojik miyokardiyal hipertrofi, kalbin aşırı yüklenme gibi patolojik uyaranlara verdiği adaptif bir yanıttır. Kardiyak basınç aşırı yüklendiğinde, miyokard hücreleri artan talebi desteklemek için çoğalamaz ve kalp debisini korumak için sol ventrikülün telafi edici hipertrofisi gereklidir. Kalıcı miyokardiyal hipertrofi sonuçta kalp yetmezliğine ve hatta ani ölüme yol açar. Toprak solucanı olarak da bilinen tıbbi toprak solucanları (Lumbricus veya Earthworm), Eisenia fetida veya çizgili toprak solucanı gibi dev toprak solucanı ailesinin kurutulmuş gövdeleridir. Peptitler, amino asitler, nükleotitler ve protein bileşikleri gibi aktif bileşenler içerirler ve anti-enflamatuar, anti-fibrotik ve hücre apoptozunu düzenleme gibi çeşitli farmakolojik aktivitelere sahiptirler. Araştırma grubunun ön araştırması, Lumbricus'un Ang II'yi azaltarak ve anjiyotensin dönüştürücü enzimin aktivitesini inhibe ederek kan basıncını düşürebileceğini buldu. Bununla birlikte, Lumbricus'un basınca bağlı patolojik miyokardiyal hipertrofideki rolü ve mekanizması hala belirsizdir.
Protein kinaz B/mammalian rapamisin hedef proteini (Akt/mTOR) sinyal yolu, hücre çoğalması, farklılaşması ve apoptozunda çoklu seviyelerde ve hedeflerde rol oynar. Anti-enflamatuar ve enerji metabolizmasını düzenleyerek patolojik miyokardiyal hipertrofinin gelişimini etkileyebilir ve patolojik miyokardiyal hipertrofinin ilaç düzenlemesi için önemli bir hedeftir. Ayrıca, B hücrelerini aktive eden nükleer faktör kappa B (NF - κ B) sinyali, hücre çoğalmasını, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklığı, enflamasyonu ve hücre apoptozunu kontrol edebilen önemli bir nükleer transkripsiyon faktörüdür. Ayrıca erken immün yanıtın biyolojik süreçlerine ve inflamasyonun çeşitli aşamalarına katılır. Miyokardiyal hipertrofinin gelişiminde, Akt/mTOR ve NF - κ B'nin sürekli aktivasyonu, enflamatuar faktörlerin ekspresyonunu yukarı doğru düzenler ve kalbin kronik enflamasyonunu destekler. Bununla birlikte, toprak solucanlarının Akt/mTOR/NF - κ B sinyal yolunu düzenleyerek miyokardiyal hipertrofi üzerinde koruyucu bir etki gösterip gösteremeyeceğine dair bir rapor bulunmamaktadır. Bu çalışmada, abdominal aort koarktasyonu (AAK) tarafından indüklenen patolojik miyokardiyal hipertrofi modeline müdahale etmek için solucan özü kullanılmış ve solucanın patolojik miyokardiyal hipertrofi üzerindeki etkisi ve mekanizması araştırılmıştır.

 

 

Solucan, doğal anti-enflamatuar, anti fibroz, apoptoz regülasyonu ve diğer özellikleri ile hipertansiyon, diyabet ve diğer yönlerin tedavisinde önemli bir rol oynamıştır. Patolojik miyokardiyal hipertrofi, kardiyovasküler hastalıkların oluşumu ve gelişimi için yüksek risk faktörüdür ve çeşitli kardiyovasküler hastalıkların ortak bir patolojik sürecidir; Kalıcı patolojik miyokardiyal hipertrofi, ciddi miyokardiyal yeniden şekillenmeyi tetikleyerek kalp yetmezliğine, ani ölüme vb. yol açar. Son yıllarda yapılan çok sayıda çalışma, geleneksel Çin tıbbı ekstrelerinin kardiyovasküler hastalıkların oluşumu ve gelişiminde önemli koruyucu etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Araştırma ekibi, önceki çalışmalarda solucanların Ang II'yi azaltarak ve anjiyotensin dönüştürücü enzim aktivitesini inhibe ederek kan basıncını düşürebileceğini bulmuştur. Bu çalışmada ayrıca, AAC tarafından indüklenen patolojik miyokardiyal hipertrofi modelinde solucan özütünün rolü ve mekanizması araştırılmıştır. Bu nedenle, bu çalışmada patolojik miyokardiyal hipertrofi modeli oluşturmak için klasik AAK yöntemi kullanılmış ve pozitif kontrol olarak Kaptopril kullanılmıştır.

Patolojik miyokardiyal hipertrofi temel olarak miyokardiyal hücrelerin hipertrofisi, embriyonik gen ekspresyonunun yukarı regülasyonu ve gelişmiş inflamatuar yanıt ile karakterize edilir. Önceki araştırma raporlarıyla tutarlı olarak, bu çalışmanın sonuçları, AAK modeli sıçan grubunun kalp fonksiyonlarında bozulma, EF ve FS değerlerinde azalma ve HW, HW/BW ve LVW/BW kalp kütle indekslerinde önemli ölçüde artış olduğunu göstermiştir. Ayrıca, histopatolojik boyama sonuçları, AAK'nin miyokardiyal hücrelerin kesit alanında artışa ve ANP, BNP ve β - MHC gibi miyokardiyal hipertrofi ile ilgili genlerin ekspresyonunda önemli bir artışa yol açtığını göstermiştir. Bu, AAC'nin sıçanlarda patolojik miyokardiyal hipertrofiyi başarıyla indüklediğini göstermektedir. İlginç bir şekilde, bu çalışma, solucan ekstresi ile tedaviden sonra, sıçanların kardiyak kasılma fonksiyonunun önemli ölçüde iyileştiğini ve kalp kitle indeksindeki artışın ve AAC tarafından indüklenen histolojik değişikliklerin önemli ölçüde inhibe edildiğini bulmuştur. Miyokardiyal hipertrofi belirteçleri de normal seviyelere getirilmiş ve düşük doz solucanın terapötik etkisi Kaptopril'den daha iyi olmuştur, bu da solucan özütünün AAK'nin indüklediği patolojik miyokardiyal hipertrofiyi inhibe edebileceğini göstermektedir. Ayrıca, inflamasyon da patolojik miyokardiyal hipertrofinin oluşumunda ve gelişiminde rol oynamaktadır ve pro-inflamatuar faktörler IL-6 ve TNF - α miyokarditin inflamatuar yanıtında önemli rol oynamaktadır. Bu çalışmada, AAC, IL-6 ve TNF - α mRNA ekspresyon seviyelerini önemli ölçüde artırarak bir miyokardit yanıtına neden olmuştur. Bununla birlikte, solucan özütü ile tedavi, enflamatuar faktörlerin ekspresyonunu neredeyse normal seviyelere getirebilir ve terapötik etki, solucan özütünün enflamatuar yanıtı inhibe edebileceğini ve AAC ile indüklenen miyokardiyal hipertrofiyi iyileştirebileceğini düşündüren Kaptopril ile karşılaştırılabilir.

Çok sayıda çalışma, Akt/mTOR/NF - κ B sinyal yolunun patolojik miyokardiyal hipertrofinin ortaya çıkmasında ve gelişmesinde önemli bir rol oynadığını ve kalp hücresine özgü Akt ve mTOR'un aşırı ekspresyonunun miyokardiyal hipertrofiye yol açabileceğini bulmuştur. NF - κ B patolojik miyokardiyal hipertrofide çeşitli faktörler tarafından uyarılır ve TNF - α ve IL-6 gibi çeşitli enflamatuar faktörleri aktive edebilir. Bu çalışmanın sonuçları, AAC sıçanlarında miyokardiyal hipertrofi derecesinin ve miyokarditin enflamatuar yanıtının önemli ölçüde arttığını göstermiştir. Bununla birlikte, Akt/mTOR sinyal yolunda, solucan tedavi grubundaki p-Akt ve p-mTOR proteinlerinin ekspresyonu model grubundakinden önemli ölçüde düşüktü. NF - κ B sinyal yolunda, p-NF - κ B p65 ekspresyon seviyesi azalır, ancak I κ B ekspresyon seviyesi önemli ölçüde artar. Bu nedenle, patolojik miyokardiyal hipertrofinin toprak solucanı ile tedavisi sırasında Akt/mTOR/NF - κ B sinyal yolu inhibe edilebilir. Ek olarak, solucan ekstresi PE ile indüklenen hipertrofik kardiyomiyositlerde Akt, mTOR ve NF - κ B p65'in fosforile protein ekspresyonunun yukarı regülasyonunu da inhibe edebilir. Lumbricus özütünün Akt/mTOR/NF - κ B sinyal yolunu inhibe ederek patolojik miyokardiyal hipertrofide koruyucu bir etki gösterebileceği görülebilir, ancak spesifik kaskad reaksiyonları ve hedefleri daha fazla araştırmaya ihtiyaç duymaktadır.

Özetle, bu çalışmada ilk kez Lumbricus'un basınç yükü ile indüklenen patolojik miyokardiyal hipertrofi üzerinde belirli bir koruyucu etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Mekanizması, AAC kaynaklı miyokardiyal hipertrofi ve miyokarditin inhibisyonu ile ilgili olabilir ve etkisini Akt/mTOR/NF - κ B sinyal yolu üzerinden gösterir. Bu çalışma, Lumbricus'un daha ileri klinik uygulamaları için deneysel kanıtların yanı sıra patolojik miyokardiyal hipertrofi ve kalp yetmezliğinin önlenmesi ve tedavisi için yeni fikirler sunmaktadır. Bununla birlikte, Lumbricus'taki patolojik miyokardiyal hipertrofiyi inhibe etmede etkili bileşenlerin birincil yapısı aydınlatılmamıştır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Bu proje, kalp yetmezliğinin önlenmesi ve tedavisinde Lumbricus'un etkili bileşenlerini ve etki mekanizmalarını daha fazla araştıracaktır.