B lenfoma kan sistemindeki yaygın kötü huylu tümörlerden biridir ve kemoterapi B lenfoma için ana tedavidir. Yaygın olarak kullanılan klinik ilaçlar arasında siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin vb. bulunur. Kemoterapi, lenfoma hastalarının hayatta kalma oranını ve prognozunu etkili bir şekilde iyileştirebilir, ancak yine de yüksek toksisite, yüksek yan etkiler ve ilaç direncine yatkınlık gibi dezavantajları vardır. Doğal ürünlerden güvenli ve düşük toksisiteli etkili ilaçlar bulmak, anti-tümör alanında bir araştırma noktasıdır. Araştırmacılar, bitkilerden elde edilen geleneksel Çin tıbbından anti lenfoma aktivitesine sahip doğal bileşikleri izole edip tanımlarken, bunların moleküler etki mekanizmalarını da araştırmışlardır. Örneğin, mirisetin ve baicalein gibi flavonoidler kırmızı kakule ve Scutellaria baicalensis'ten izole edilmiştir. Bu iki bileşiğin sırasıyla Bruton tirozin kinaz (BTK) ve PI3K/AKT sinyal yolaklarını hedef alarak anti lenfoma etkileri gösterdiği doğrulanmıştır. Yaygın olarak dağ bambusu, ters bükülmüş tohumlar vb. olarak bilinen Garcinia mangostana L., "Meyvelerin Kraliçesi" olarak bilinir. Mangkhut meyve kabukları flavonoidler, ksantonlar, antosiyaninler ve proantosiyanidinler gibi aktif bileşenler içerir. Bazı Güneydoğu Asya bölgelerinde ishal, dizanteri ve enfeksiyon gibi hastalıkların tedavisinde geleneksel ilaç olarak kullanılmaktadır. α - mangostin (α - Ma) çeşitli biyolojik aktivitelere sahip bir antrakinon bileşiğidir ve mangosten meyvesinin kabuğundaki ana aktif bileşenlerden biridir. Çalışmalar, α - Ma'nın potansiyel anti-kanser özelliklerine sahip olduğunu ve mide kanseri, meme kanseri, karaciğer kanseri, glioblastoma vb. üzerinde inhibitör aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, α - Ma'nın B lenfoma üzerindeki proliferatif inhibitör etkisi ve moleküler mekanizması henüz rapor edilmemiştir. Buna dayanarak, bu çalışma insan B lenfoma Ramos hücrelerini araştırma nesnesi olarak alır, α - Ma'nın Ramos hücre proliferasyonu ve apoptoz üzerindeki etkisini gözlemler, α - Ma'nın B lenfoma proliferasyonu üzerindeki inhibitör etkisini ve potansiyel moleküler mekanizmasını keşfetmeyi, α - Ma'nın anti-tümör aktivitesi hakkında yeni bilgiler sağlamayı ve α - Ma bazlı analogların modifikasyonu ve klinik uygulaması için teorik temel sağlamayı amaçlamaktadır.

 

Doğal ürünlerden izole edilen ve ekstrakte edilen modifiye edilmemiş bileşikler, çoklu hedef, yüksek güvenlik ve geniş kullanılabilirlik avantajlarına sahiptir ve tümörlerin tedavisinde iyi avantajlar göstermektedir. İstatistiklere göre, mevcut anti-tümör ilaçlarının yaklaşık 60%'si doğal ürünlerdir veya paklitaksel ve vinkristin gibi doğal ürünlerden türetilmiştir. Alpha Ma, doğal ürün mangostenden elde edilir ve çeşitli mekanizmalar yoluyla anti-tümör etkiler gösterdiği bildirilmiştir. Alpha Ma, JNK ve AKT yolakları aracılığıyla kondrosarkom hücrelerinde apoptozu indükler; ERK ve p38 yolakları aracılığıyla oral kanser hücrelerinin apoptozunu indükler; JNK ve p38 yolakları aracılığıyla meme kanseri proliferasyonunun inhibisyonu; Otofaji yoluyla mide kanseri hücrelerinin kimyasal duyarlılığını teşvik eder. Bu çalışmada, ilk olarak α - Ma'nın B lenfoma Ramos hücrelerinin proliferasyonu üzerindeki inhibitör etkisini keşfettik. α - Ma, lenfoma Ramos hücrelerinin proliferasyonunu ilaç konsantrasyonu ve zamana bağlı bir şekilde inhibe eder.

Aşırı ROS seviyeleri vücudun DNA'sında oksidatif hasara ve anormal protein ekspresyonuna neden olarak hücre apoptozunu indükleyebilir. P38MAPK, MAPK ailesinin önemli bir üyesidir ve aktivasyonu, çeşitli anti-tümör ilaçları tarafından kanser hücresi apoptozunun indüklenmesinde çok önemli bir rol oynar. Araştırmalar, ROS'un p38MAPK'yi fosforile edip aktive edebildiğini ve böylece Bcl-2 ailesi üyesi Bax'ın sitoplazmadan dış mitokondriyal membrana translokasyonunu indüklediğini bulmuştur. Bax'ın mitokondriyal membrana translokasyonu geçirgenlik gözeneğini genişletebilir, mitokondrinin içindeki ve dışındaki proton gradyanını değiştirebilir, mitokondriyal transmembran potansiyelini azaltabilir ve pro apoptotik maddeleri (AIF ve Cyt-c gibi) serbest bırakabilir. Sitoplazmaya salındıktan sonra Cyt-c, apoptotik enzim aktive edici faktör (Apaf-1) ile etkileşime girer ve ATP ve dATP yardımıyla apoptotik bir kompleks oluşturur. Apoptotik kompleks, kaspaz-3/7'yi daha da aktive eden, kaspaz kaskad reaksiyonunu başlatan, PARP gibi substratları parçalayan ve sonuçta hücre apoptozunu indükleyen pro-kaspaz-9'u işe alır ve aktive eder. Bcl-2 ailesinin bir başka üyesi olan Bim, hem doğrudan bağlanma hem de rekabetçi bağlanma yoluyla Bax aktivasyonunu teşvik eder. Araştırma sonuçlarımız α - Ma'nın Ramos hücrelerinde ROS seviyelerini artırabildiğini, MMP'yi azaltabildiğini ve p-p38, Bax ve Bim ekspresyonunu yukarı regüle edebildiğini, kaspaz-3/9 ve PARP'ı aktive edebildiğini ve Ramos hücrelerinde apoptozu indükleyebildiğini ortaya koymuştur.

Yukarıdaki sonuçlara dayanarak, α - Ma'nın lenfoma Ramos hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiği olası mekanizmanın, B lenfoma hücrelerinde apoptozu indükleyen α - Ma tarafından ROS/p38 MAPK/Bax kaskad reaksiyonunun aktivasyonu olduğunu tahmin ediyoruz. Çalışma, α - Ma'nın anti B lenfoma aktivitesini ve olası mekanizmasını aydınlatarak, α - Ma'ya dayalı anti-tümör ilaçların geliştirilmesi için yeni fikirler sağlamıştır.