Tümör anjiyogenezini hedef alan doğal ürünler üzerine araştırma ilerlemesi
Geleneksel kanser tedavisi temel olarak tümör hücrelerinin büyümesinin farklı aşamalarına etki ederek onları inhibe eder veya öldürür. Önemli sonuçlar elde edilmesine rağmen, ilaç direncine ve ciddi advers reaksiyonlara eğilimlidir. 1971 yılında Folkman ve arkadaşları, anjiyogenezin tümör büyümesi ve metastazındaki önemli rolünü ayrıntılı olarak rapor etmiş ve tümör tedavisi için yeni fikirler sağlayan anjiyogenezi inhibe ederek tümör hücresi büyümesini kontrol etme hipotezini önermiştir. Anjiyogenez, birçok patolojik süreçle ilişkili olan ve katı tümörlerin ilk on özelliğinden biri olan, mevcut damarlardan yeni kan damarlarının büyümesi veya ayrılması şeklindeki karmaşık bir süreçtir. Aynı zamanda akciğer kanseri, karaciğer kanseri, böbrek kanseri, rektum kanseri ve yumurtalık kanseri gibi çeşitli kanserler için terapötik bir hedeftir. Son çalışmalar, tümör büyümesi ve metastazının neovaskülarizasyon tarafından sağlanan oksijen ve besin maddelerine bağlı olduğunu göstermiştir. Tümör anjiyogenezi engellenirse, tümör bir "uyku durumuna" girecek ve tümör hücrelerinin çoğalma oranı ile ölüm oranı bir dengeye ulaşacaktır. Bu nedenle, anjiyogenezin inhibe edilmesi, tümör hücrelerine besin kaynağı ve oksijen iletimini keserek tümör büyümesini ve metastazı baskılayabilir.

Tümör anjiyogenezi süreci çoklu anjiyojenik faktörler ve inhibitör faktörler tarafından düzenlenir. İkisi arasındaki denge bozulduğunda, "anjiyogenez anahtarı" aktive olur ve tümör yeni kan damarları üretmeye başlar. Bunlar arasında, tümör hücreleri, endotel hücreleri ve stromal hücreler gibi çeşitli hücreler tarafından salgılanabilen vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) şu anda anjiyogenezin en etkili spesifik destekleyicisi olduğu bulunmuştur. VEGF ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) tümör anjiyogenezinde kilit rol oynamaktadır. VEGF VEGFR'ye bağlandığında, PI3K/Akt, PTEN/Akt, Akt/mTOR, NF - κ B ve MAPK/ERK gibi aşağı akış yollarını aktive ederek endotel hücrelerinin çoğalmasına, farklılaşmasına ve göç etmesine neden olabilir ve tümör anjiyogenezini teşvik edebilir. Ayrıca, trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), hipoksi indüklenebilir faktör-1 (HIF-1), anjiyopoietin (ANG), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF), matris metalloproteinazlar (MMP) ve tümör nekroz faktörü (TNF) gibi birçok başka anjiyojenik faktör vardır. Bunlar arasında PDGF ailesi ligandları trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörüne (PDGFR) bağlanır ve aşağı akış Ras/MAPK, JAK/STAT, NF - κ B sinyal yollarını aktive ederek ERK1/2 fosforilasyonunu tetikler, ANG ve VEGF gibi anjiyojenik faktörlerin salgılanmasını teşvik eder, endotel hücre proliferasyonunu uyarır ve vasküler olgunlaşma ve tümör hücresi göçünün düzenlenmesine katılır. FGF ve fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) sadece normal hücrelerin büyümesini ve farklılaşmasını düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda tümör vasküler yoğunluğunu ve geçirgenliğini de arttırır ve anjiyogenezi indüklemek için VEGF ile birlikte çalışır. Önceki çalışmalar, FGF'nin eksprese edilmesinin tümör hücresi proliferasyonunu, farklılaşmasını ve anjiyogenezini teşvik etmek için Ras/MAPK, PI3K/Akt ve PKC gibi aşağı akış sinyal yollarını aktive edebileceğini bildirmiştir. PDGF, FGF ve VEGF arasındaki sinerji, anjiyogenez ve metastazda önemli bir süreç olarak kabul edilmektedir. Ayrıca, HIF-1'in tümör hücrelerindeki aktivite seviyesi, invazyon, metastaz, anjiyogenez ve tedavi direnci ile yakından ilişkilidir. Hipoksik koşullar altında, PI3K/Akt ve Ras/Raf/MAPK yolakları tümör hücrelerinde aktive olarak HIF-1 α proteininin sentezini indükler. Aynı zamanda, HIF-1 α ve HIF-1 β, hedef genlerin promotör / arttırıcı bölgelerindeki HRE elementlerine bağlanan HIF-1 heterodimerleri oluşturmak için bağlanabilir, böylece VEGF gibi anjiyogenez ile ilgili genlerin transkripsiyonuna katılır ve tümör anjiyogenezini teşvik eder. Bilim insanları tarafından tümör anjiyogenezinin düzenleyici mekanizmasının derinlemesine incelenmesiyle, anjiyojenik faktörlerin spesifik reseptörlerine bağlanmasının engellenmesinin, endotel hücrelerinde sinyal yolu aktivasyonunun inhibe edilmesinin ve böylece endotel hücrelerinin invazyonunun, göçünün ve vasküler geçirgenliğinin azaltılmasının tümör anjiyogenezini inhibe etmenin ana mekanizmaları olduğu bulunmuştur. Bu nedenle, tümör kan damarlarının oluşumunu bloke ederek, tümör hücrelerine giden besin kaynağı kesilebilir ve böylece tümörlerin oluşumu ve gelişimi engellenebilir. Günümüzde, hedefe yönelik anjiyogenez tedavisi tümör tedavisi için önemli bir strateji haline gelmiştir ve geniş klinik uygulama olanaklarına sahiptir.

Son yıllarda, kimyasal olarak sentezlenen ilaçların artan maliyeti ve daha uzun geliştirme döngüsü ile başarı oranı, özellikle anti-tümör ilaçların klinik uygulamasını ve etkinliğini büyük ölçüde sınırlayan ilaç direnci sorunlarının ortaya çıkmasıyla önemli ölçüde azalmıştır. Doğal ürünler (NP'ler), yeni ve çeşitli yapıları, düşük toksisite ve yan etkileri, güçlü biyolojik aktiviteleri, benzersiz etki mekanizmaları ve geniş hedef yelpazeleri nedeniyle yeni ilaç geliştirmenin ana kaynağı haline gelmiş ve bilim insanlarının yaygın ilgisini çekmiştir. 1804 yılında Friedrich, haşhaşlardan saf morfin izole ederek NP'lerin çalışılmasına öncülük etmiştir. NP'ler, doğadaki organizmalar tarafından üretilen ve özel biyolojik işlevleri olan düşük molekül ağırlıklı organik bileşikleri ifade eder. NP'ler, özellikle anti-kanser ve antibakteriyel ilaçlar olmak üzere, ilaç geliştirmede her zaman öncü bileşiklerin kaynağı olmuştur. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) veya Avrupa Tıp Ajansı (EMA) tarafından onaylanan reçeteli ilaçların çoğu, yumurtalık kanserinin ikinci basamak tedavisi için Aralık 1992'de FDA tarafından onaylanan anti-kanser doğal ürünü paklitaksel gibi doğal ürünlere veya türevlerine dayalı olarak geliştirilmiştir, ve Mayıs 1996'da FDA tarafından onaylanan türevi docetaxel, meme kanseri, platin tedavisi başarısızlığından sonra lokal geç evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri, metastatik mide kanseri ve baş ve boyun skuamöz hücreli kanser tedavisinde kullanılır; FDA tarafından Temmuz 1988'de pazarlama için onaylanan Vincris, mesane kanseri ve Hodgkin Lenf dahil olmak üzere diğer kan ve katı kanserlerin tedavisinde kullanılır; FDA tarafından 1996 yılında küçük hücreli akciğer kanserinin (SCLC) birinci basamak tedavisi için onaylanan Topotecan (Hycamtin) ve 14 Haziran 1996'da metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisi için onaylanan Irinotecan (Camptosar, Onifyde) gibi kamptotesin türevleri de FDA tarafından pazar için onaylanmıştır; Yerli olarak geliştirilen anti-tümör yeni ilaç ginsenoside Rg3, 2000 yılında CFDA yeni ilaç sertifikasını almıştır. Ayrıca, DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915, vb. gibi yeni kamptotesin türevleri halen daha araştırma ve geliştirme aşamasındadır ve bazıları klinik deneyler için onaylanmıştır.

Bu makale, anti-tümör anjiyogenez aktivitesine sahip doğal ürünlerin araştırma ilerlemesine odaklanacak ve hedeflenen anjiyogenez faktörlerini sınıflandıracaktır (bkz. Tablo 1). Anjiyogenezi hedefleyen anti-tümör ilaçların keşfi ve geliştirilmesinin yanı sıra kombinasyon hedefli tedavi araştırmaları için teorik temel sağlamayı umuyorum.

Son yıllarda tümörlerin gelişiminde anjiyogenezin oynadığı önemli fizyolojik işlevlerin yanı sıra, hedefe yönelik anjiyogenik faktörler tarafından tümör anjiyogenezinin inhibisyonunun altında yatan moleküler mekanizmaların derinlemesine incelenmesiyle. Hedefe yönelik anjiyojenik faktör ilaçlarını bir süre kullandıktan sonra bazı deneklerde tedaviye direnç gelişebildiği ve ilaç direnci geliştiği bildirilmiştir. Şu anda keşfedilen anti anjiyojenik tedaviye direnç mekanizmaları arasında EMT'yi indükleme, kanser hücresi yayılımını ve metastazı teşvik etme ve normal dokularda anjiyogenezi inhibe etme yer almaktadır. Buna ek olarak, anti VEGF tedavisi sırasında MMP-9, HIF-1 gibi diğer anjiyogenezle ilgili faktörlerin aktivasyonu da ilaç direncine yol açabilir. Bu sorunların varlığı, anti-tümör anjiyogenez ilaçlarının klinik etkinliğini büyük ölçüde sınırlamaktadır.

Kimyasal olarak sentezlenen ilaçlarla karşılaştırıldığında, doğal ürünler çeşitli yapılar, çoklu bileşenler ve çoklu hedefler gibi benzersiz avantajlara sahiptir ve bu da onları yalnızca belirli anjiyojenik faktörleri hedefleyen ilaçlardan daha etkili hale getirir. Bu arada, doğal ürünler minimum toksik yan etkiye ve iyi toleransa sahiptir, bu da onları yeni ilaçların geliştirilmesi için önemli bir yön haline getirmektedir. Son yıllarda, anti anjiyojenik aktiviteye sahip artan sayıda doğal ürün keşfedilmiş ve potansiyel hedefli anti-tümör ilaçları olarak geliştirilmiştir. Bununla birlikte, doğal ürünlerdeki aktif bileşenlerin karmaşıklığı nedeniyle ekstraksiyon ve işlemedeki zorluklar ve belirsiz etki mekanizmaları gibi birçok sorun hala mevcuttur. Bu nedenle, (1) yapıyı değiştirerek, doğal ürünlerin kusurlarını optimize etmek için bilgisayar destekli tasarım teknolojisini ve yeni ilaç dağıtım tekniklerini kullanarak ve doğal ürünlere dayalı hedefli anjiyogenez ilaçlarının geliştirilmesi için referans ve yardım sağlayarak; (2) Anjiyogenezi hedefleyen daha fazla doğal ürün keşfetmek için yüksek verimli tarama, genomik analiz ve diğer yöntemleri kullanarak ve aktif bileşenleri ve etki mekanizmaları hakkında derinlemesine araştırmalar yaparak; (3) Klinik uygulamada, doğal ürünler radyoterapi ve kemoterapi ile birleştirilerek etkinlik artırılabilir. Günümüzde, doğal dünya bol miktarda doğal ürün kaynağına sahiptir. Etkinliklerini en üst düzeye çıkarmak için bu kaynakların nasıl daha makul bir şekilde geliştirileceği ve kullanılacağı, gelecekteki araştırmalarda araştırmacıların ortak çabalarını gerektirmektedir.