Sıçan kuyruğundan elde edilen oksalik asidin MPTP kaynaklı dopamin nöron hasarı üzerindeki koruyucu etkisi üzerine çalışma
Yurt içinde ve yurt dışında yaşlanma sürecinin hızlanmasıyla birlikte Parkinson hastalığının (PH) görülme oranı artmakta ve Alzheimer hastalığından (AD) sonra ikinci en büyük nörodejeneratif hastalık haline gelmektedir. Parkinson hastalarının kişi başına düşen ekonomik yükü, kişi başına düşen yıllık gelirin 57,0%'sini ve hane halkı yıllık gelirinin 24,2%'sini oluşturarak ailelere ve topluma ağır bir yük getirmektedir. Parkinson hastalığı, Haziran 2018'de Ulusal Sağlık Komisyonu, Bilim ve Teknoloji Bakanlığı, Sanayi ve Bilgi Teknolojileri Bakanlığı, Devlet Piyasa Düzenleme İdaresi ve Devlet Geleneksel Çin Tıbbı İdaresi tarafından ortaklaşa yayımlanan "Birinci Grup Nadir Hastalık Kataloğu "na dahil edilmiştir. Parkinson hastalığının etiyolojisi ve patolojik mekanizması karmaşıktır. Mevcut araştırmalar, Parkinson hastalığının patogenezinin genetik, çevre ve bağışıklık gibi birden fazla faktörle ilişkili olabileceğini öne sürmektedir, ancak henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Oksidatif stres lipid peroksidasyonunu indükler, nükleik asitleri ve proteinleri tahrip eder, ribonükleik asit (RNA) ve nükleer deoksiribonükleik aside (DNA) zarar verir, özellikle mitokondriyal DNA'da hasara neden olur. Mitokondriyal disfonksiyon ve anormal enerji metabolizması, nöronal hasarın ana itici faktörleri olarak kabul edilir. PH'nin moleküler mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, çok sayıda kanıt, nöronal ölüm ve işlev bozukluğuna yol açan oksidatif stresin PH'nin önemli patolojik mekanizmalarından biri olduğunu göstermektedir. Nöronları oksidatif hasardan korumak, PH'nin önlenmesi ve tedavisi için çok önemlidir ve yüksek kaliteli antioksidanlar PH için potansiyel terapötik ilaçlardır.

Oksalik asit, Lamiaceae familyasından Rosmarinus officinalis L. (İngilizce adı: Rosemary) bitkisinin ana bileşenidir. A β agregasyonunu inhibe edebilen ve hipokampal nöronları A β kaynaklı hasardan koruyabilen, antioksidan ve yaşlanma karşıtı etkileri olan oldukça etkili bir doğal antioksidandır. Bununla birlikte, sıçan kuyruğundan elde edilen oksalik asidin MPTP kaynaklı nöronal hasara karşı koruyup koruyamayacağı ve PH'nin önlenmesi ve tedavisi için aday ilaçlar geliştirip geliştiremeyeceği konusunda hala derinlemesine bir araştırma eksikliği vardır. Bu nedenle, bu çalışmada dopamin nöronları in vitro olarak kültürlenmiş ve MPTP ile nöronal hasar oluşturularak oksalik asidin MPTP ile indüklenen dopamin nöronal hasarı üzerindeki koruyucu etkisi ve olası mekanizması araştırılmıştır.

Parkinson hastalığının klinik tedavi ilaçları arasında dopamin reseptör agonistleri, monoamin oksidaz B (MAO-B) inhibitörleri, antikolinerjik ilaçlar, bileşik levodopa preparatları, amantadin ve nöroprotektif ajanlar bulunmaktadır. Parkinson hastalığını tedavi etmek için kullanılan birçok ilaç türü olmasına rağmen, hala Parkinson hastalığını tamamen iyileştirebilecek bir ilaç yoktur. Beyindeki aşırı reaktif oksijen türleri, nükleik asit parçalanması ve lipid peroksidasyonu gibi reaksiyonlara neden olarak mitokondriyal disfonksiyona ve nöron kaybına yol açabilir. Mitokondriyal disfonksiyon oksidatif stres yanıtını, yaşlanmayı ve nörodejeneratif değişiklikleri teşvik ederek PH gibi çeşitli nörodejeneratif hastalıkların patolojik süreçlerine doğrudan katılır. Yüksek kaliteli antioksidanlar potansiyel terapötik ilaçlar olabilir.

Oksalik asit, iyi antioksidan etkilere sahip olan ve uzun süredir gıda ve günlük kimyasal ürünlerde antioksidan olarak kullanılan biberiyenin ana polifenolik bileşenlerinden biridir. Önceki çalışmalar, oksalik asit ve esas olarak oksalik asitten oluşan biberiye ekstraktlarının iyi merkezi sinir sistemi koruma etkilerine sahip olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, dopaminerjik nöronları oksidatif hasardan koruyup koruyamayacakları ve PH'nin önlenmesi ve tedavisi için ilaç haline gelip gelemeyecekleri araştırmalarla doğrulanmamıştır. 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP), vücutta 1-metil-4-fenilpiridin iyonunu (MPP+) metabolize eden bir nörotoksindir. MPP+ mitokondriye girer ve oksidatif solunum zinciri kompleks I'in aktivitesini inhibe ederek dopaminerjik nöronlarda oksidatif stres hasarına neden olur ve memelilerde Parkinson hastalığına benzer semptomlara yol açar. PH modellerinin oluşturulmasında yaygın olarak altın standart olarak kabul edilmektedir. Bu çalışmada, in vitro kültürlenen dopamin nöronlarını MPTP (10 μ mol/L) ile tedavi ettik ve MPTP tedavisinin nöronal atrofi, aksonal yırtılma, azalmış dendritler, azalmış nöronal aktivite, kaspaz-3 mRNA ve protein ekspresyonunda önemli artış, MDA içeriğinde ve kültür ortamından LDH sızıntısında önemli artış ve nöronal SOD aktivitesinde önemli azalma ile sonuçlandığını bulduk. Oksalik asit ile ön tedaviden sonra, MPTP kaynaklı nöronal morfolojik atrofi ve azalmış canlılık tersine çevrilebilir; Aynı zamanda, nöronlarda MPTP tarafından indüklenen kaspaz-3 mRNA ve proteinin anormal yükselmesini tersine çevirebilir; MDA içeriğini ve LDH sızıntısını azaltabilir; Nöronlarda SOD aktivitesini artırabilir. Bu, oksalik asidin MPTP ile indüklenen dopaminerjik nöronlar üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olduğunu gösterir. Oksalik asit, MPTP ile indüklenen dopaminerjik nöronlarda MDA içeriğini ve LDH sızıntısını azaltabildiğinden ve nöronlarda SOD aktivitesini artırabildiğinden, oksalik asidin Parkinson hastalığı üzerindeki koruyucu etkisinin antioksidan hasarla ilişkili olabileceğini düşünüyoruz. Luteolin, çeşitli bitkilerde bulunan ve anti-tümör, antibakteriyel, antiviral, anti-enflamatuar, balgam söktürücü, ürik asit düşürücü, anti alerjik ve bağışıklık arttırıcı etkiler gibi çeşitli farmakolojik aktivitelere sahip doğal bir maddedir. Araştırmalar, luteolin ve rutin kombinasyonunun 6-OHDA kaynaklı hücre hasarını hafifletebileceğini, PD model sıçanlarda tremor davranışını inhibe edebileceğini, DA nöron hasarını ve inflamatuar faktörlerin oluşumunu ve salınımını azaltabileceğini; MPTP kaynaklı Parkinson hastalığı farelerinin motor koordinasyon yeteneğini geliştirebileceğini, beyindeki nörotransmitter seviyelerini düzenleyebileceğini, inflamatuar reaksiyonları inhibe edebileceğini ve nöronal hasarı azaltabileceğini bildirmektedir. Bu nedenle, bu deneyde pozitif kontrol ilacı olarak luteolin seçilmiştir.

Bu çalışmanın sonuçları, oksalik asidin MPTP kaynaklı dopamin nöron hasarı üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olduğunu ve etki mekanizmasının antioksidan, nöronal oksidatif hasar ve kaspaz-3 anormal aktivasyonunun tersine çevrilmesi ile ilgili olabileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, bunu doğrulamak için daha titiz deneylere ihtiyaç vardır (MPTP hasarından sonra MPTP kaynaklı nöronal hasarı iyileştirmek için farklı CA dozlarının tasarlanması, antagonistlerin eklenmesi ve diğer ilgili mitokondriyal proteinlerin tespit edilmesi gibi). Bu çalışma, biberiyenin derinlemesine geliştirilmesi ve kullanımının yanı sıra PH önleme ve tedavi ilaçlarının araştırılması ve geliştirilmesi için referans sağlayabilir.