Mor çiçekli Houttuynia cordata glikozidi, CXCL5-ERK/MEK sinyal eksenini düzenleyerek karaciğer kanseri karşıtı etki gösterir
Karaciğer kanseri, yüksek mortalite oranına yol açan karmaşık patojenik faktörler ve mekanizmalarla klinik uygulamada yaygın bir sindirim sistemi tümör hastalığı haline gelmiştir. Şu anda, cerrahi rezeksiyon klinik uygulamada ana tedavi yöntemidir, ancak birçok hastanın ameliyat sonrası sağkalımı, esas olarak tümör nüksüne yol açan karaciğer kanserinin yüksek metastazı nedeniyle çok kötüdür. Cerrahi ve etkili postoperatif ilaç kombinasyonu, karaciğer kanseri hastalarının sağkalımını iyileştirmede büyük önem taşımaktadır. Şu anda, karaciğer kanserini tedavi etmek için kullanılan klinik ilaçlar arasında florourasil bulunmaktadır, ancak bunların bazı toksik yan etkileri vardır. Geleneksel Çin tıbbı, karaciğer kanseri tedavisinde belirli bir yardımcı terapötik etkiye ve minimum yan etkiye sahiptir. Çalışmalar, "Yiqi Huoxue Tang "ın karaciğer kanseri hastalarının ameliyat sonrası hayatta kalma süresini etkili bir şekilde uzatabildiğini göstermiştir. Geleneksel Çin tıbbı ile karaciğer kanseri tedavisinde yılların deneyimine dayanarak, departmanımız Qianghuo ekleyerek "Yiqi Huoxue Tang" kaynağını değiştirmiş ve geliştirmiştir. Qianghuo'nun ana aktif maddesi, rahim ağzı kanseri hücreleri üzerinde inhibitör etkileri olduğu kanıtlanmış olan rutindir. Mekanizması otofaji ile ilişkili hücre apoptozu ile ilgili olabilir, ancak rutinin karaciğer kanseri üzerindeki etkisine dair bir araştırma raporu bulunmamaktadır. Bu nedenle, bu çalışma esas olarak rutinin karaciğer kanseri üzerindeki rolünü ve olası hedeflerini ve sinyal yollarını araştırmaktadır.

 

 

Karaciğer kanseri, karmaşık patogenezi ve sınırlı tedavi ilaçları ile klinik pratikte yaygın bir malign tümör hastalığı haline gelmiştir. Şu anda, ilerlemiş karaciğer kanseri olan hastalar için tedavi yöntemi cerrahi rezeksiyondur. Bununla birlikte, karaciğer kanserinin yüksek metastatik doğası, vücutta yüksek metastaz ve nüks oranına yol açarak hastalar için kötü postoperatif prognozla sonuçlanır. Araştırmacılar, belirli ilaç tedavilerinin ameliyat sonrası kombinasyonunun karaciğer kanseri hastalarının hayatta kalma süresini etkili bir şekilde uzatabileceğini öne sürmüşlerdir. Geleneksel Çin tıbbı, özellikle geleneksel Çin tıbbından elde edilen monomerik aktif maddelerin tümörler üzerindeki etkilerinin incelenmesinde, son yıllarda Çin tıbbı araştırmacılarından artan bir ilgi görmüştür. Bu çalışmada, mor yonca glikozidi geleneksel Çin tıbbı Qianghuo'dan monomerik bir ilaç olarak çıkarılmıştır. Şu anda, mor yonca glikozitinin anti-tümör etkileri üzerine sınırlı araştırma bulunmaktadır ve sadece birkaç literatürde rahim ağzı kanseri hücrelerinin çoğalmasını etkili bir şekilde engelleyebildiği bildirilmiştir. Ameliyattan sonra, bölümümüzde yatan tüm karaciğer kanseri hastalarına "Modifiye Yiqi Huoxue Kaynatma" ile belirli bir prognostik tedavi uygulanmıştır. Bu kaynatma geleneksel Çin ilacı Qianghuo içermektedir. Bu nedenle, bu çalışma bir hipotez önermektedir: Qianghuo'daki etkili madde olan mor pre Hu glikozitin karaciğer kanseri üzerinde anti-kanser etkileri olup olmadığı ve spesifik düzenleyici mekanizmanın ne olduğu bu çalışmanın odak noktası olacaktır.

Bu çalışmada ilk olarak farklı resveratrol konsantrasyonlarının karaciğer kanseri hücreleri üzerindeki etkileri gözlemlenmiş ve 20ng/mL resveratrolün HepG2 ve MHCC-97H karaciğer kanseri hücreleri üzerinde en güçlü inhibitör etkiye sahip olduğu bulunarak resveratrolün HepG2 ve MHCC-97H karaciğer kanseri hücrelerinin proliferasyonunu inhibe edebileceği gösterilmiştir. Aynı zamanda, klon oluşumu deneyleri de bunu doğrulayarak daha ileri araştırmalar için bir temel oluşturmuştur. Göç ve invazyon yeteneği, karaciğer kanserinin in vivo metastazı için temel ve kilit faktörlerdir. Bu nedenle, resveratrolün karaciğer kanseri hücrelerinin göç ve invazyon yeteneği üzerindeki etkisi gözlemlenmiştir. Sonuçlar, resveratrolün HepG2 ve MHCC-97H hücrelerinin göç ve invazyon yeteneğini etkili bir şekilde inhibe ettiğini ve resveratrolün karaciğer kanseri üzerinde antikanser etkiler gösterebileceğini göstermiştir. Paeoniflorinin antikanser etkisinin mekanizmasını daha fazla açıklamak ve aydınlatmak için RNA seq aracılığıyla diferansiyel gen analizi yapılmıştır. HepG2 hücrelerinde paeoniflorin ile tedaviden sonra, taramadan sonra, CXCL5, ALYREF, SRPK2, IGF-1 ve RYR2 gibi genlerin ön planda aşağı regüle edildiği, ING1, PTEN, BRCA1, NF-1 ve APC gibi genlerin ise ön planda yukarı regüle edildiği ve CXCL5'in en yüksek aşağı regülasyon katını gösterdiği bulunmuştur. CXCL5, spesifik reseptörü CXCR2'ye bağlanarak ERK/MEK sinyal yolunu aktive eden, anjiyogenezi teşvik eden ve tümör büyümesine, infiltrasyonuna ve metastazına aracılık eden epitelyal türevli bir nötrofil kemokinidir. Önceki çalışmalar, CXCL5 ekspresyonunun karaciğer kanseri, mide kanseri, prostat kanseri ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri gibi tümör dokularında önemli ölçüde arttığını göstermiştir. Bu nedenle, bu çalışma resveratrolün karaciğer kanseri hücrelerinde CXCL5 üzerindeki etkisine odaklanacaktır. Sonuçlar, resveratrol tedavisinin HepG2 ve MHCC-97H hücrelerinde CXCL5 ekspresyonunu önemli ölçüde inhibe ettiğini göstererek, resveratrolün olası hedef molekülünün CXCL5 olduğunu düşündürmektedir.

CXCL5, nötrofillerden türetilen ve tümör bağışıklık düzenleme sinyalleriyle yakından ilişkili olan kemotaktik bir faktördür. Çalışmalar, CXCL5'in aşağı akış düzenleyici yolunun, çeşitli tümörlerin oluşumunda ve gelişiminde kanser yanlısı bir rol oynayan ERK/MEK tümör immün sinyal yolu olduğunu göstermiştir. Resveratrolün karaciğer kanseri üzerindeki antikanser mekanizmasını daha fazla aydınlatmak için, resveratrol ile tedavi edilen HepG2 ve MHCC-97H hücrelerinde ERK/MEK tümör immün sinyal yolundaki değişiklikler gözlemlenmiştir. Sonuçlar, resveratrolün ERK ve MEK fosforilasyonunu önemli ölçüde inhibe edebildiğini ve böylece ERK/MEK sinyal yolunun aktivasyonunu engellediğini göstermiştir. si RNA susturulduğunda, HepG2 ve MHCC-97H hücrelerinde CXCL5 inhibe edilmiştir. Ekspresyondan sonra, ERK ve MEK'in antosiyaninler tarafından fosforilasyon inhibisyonu neredeyse kayboldu, bu da antosiyaninlerin CXCL5 aracılığıyla ERK/MEK sinyal yolunu düzenleyerek antikanser etkiler gösterebileceğini gösteriyor.

Yukarıdaki araştırma sonuçları, resveratrolün karaciğer kanseri üzerinde antikanser etkiye sahip olduğunu ve olası hedef molekülünün CXCL5 olduğunu göstermektedir. Aynı zamanda, resveratrol karaciğer kanseri hücrelerinde tümör bağışıklık sinyal yolu ERK/MEK'in aktivasyonunu inhibe edebilir. Bu çalışmalar, resveratrolün karaciğer kanseri üzerindeki antikanser etkisi için belirli bir araştırma temeli ve teorik temel sağlamaktadır. Bu çalışma antosiyaninlerin anti-kanser etkileri gösterebileceğini öne sürse de, araştırma esas olarak in vitro olarak yürütülmüştür. Daha sonra, antosiyaninlerin karaciğer kanseri üzerindeki etkilerini in vivo olarak araştıracağız ve antosiyaninlerin tümör bağışıklığındaki spesifik düzenleyici mekanizmalarına özellikle vurgu yaparak CXCL5'i nasıl düzenlediğine odaklanacağız.