Meropenem ile kombine edilen laktobasilin metisiline dirençli Staphylococcus aureus üzerindeki antibakteriyel etkisi üzerine ön çalışma
Sıradan Staphylococcus aureus ile karşılaştırıldığında, metisiline dirençli Staphylococcus aureus'un (MRSA) neden olduğu enfeksiyonlar daha uzun hastanede kalış sürelerine ve daha yüksek ölüm oranlarına sahiptir. 2020 CHINET Çin Bakteriyel Direnç Sürveyansı, Çin'in büyük bölgelerindeki tıbbi kurumlardan klinik olarak izole edilen Staphylococcus aureus arasında MRSA tespit oranının 31,0% ile nispeten yüksek olduğunu göstermiştir. Vankomisin ve daptomisin klinik uygulamada MRSA enfeksiyonlarının tedavisinde en sık kullanılan antibiyotiklerdir ve MRSA bakteriyemisi için monoterapi olarak onaylanmıştır. Bu standarda göre tedavinin etkinliğinin çok sınırlı olduğunu gösteren veriler mevcuttur. MRSA bakteriyemisi ve MRSA enfektif endokarditi gibi ciddi MRSA enfeksiyonları yüksek mortalite oranına sahiptir, özellikle de mortalite oranı yıldan yıla artan MRSA bakteriyemisi şu anda 30%'ye ulaşmıştır. Beta laktam antibiyotiklerle karşılaştırıldığında, vankomisin nispeten daha yavaş bir bakterisidal orana, zayıf doku geçirgenliğine ve potansiyel toksisiteye sahiptir. Daptomisin, tedavi başarısızlığı ile ilişkili olabilecek akut böbrek hasarı riskine sahiptir. Ayrıca son yıllarda yatakta vankomisine dirençli Staphylococcus aureus ve daptomisine dirençli suşlar da bulunmuştur. Bu nedenle, MRSA enfeksiyonlarının tedavisi için yeni ilaçların ve stratejilerin araştırılmasına ve geliştirilmesine acil ihtiyaç vardır.

NIS, geniş spektrumlu antibakteriyel aktiviteye sahip, bakterilerin ikincil metaboliti olan ribozomal sentetik bir peptittir. Dünya çapında gıda koruyucusu olarak yaygın bir şekilde kullanılmaktadır ve bazı antibiyotikler üzerinde sinerjik bir etkiye sahip olduğu bildirilmiştir. MEM, β-laktam enzimlerine karşı stabilite ve daha az advers reaksiyon gibi avantajlara sahip yeni bir β-laktam antibiyotiktir, ancak Gram pozitif bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılmamaktadır. Bu çalışma, NIS ile MEM'in MRSA üzerindeki antibakteriyel etkisini ve potansiyel mekanizmasını önceden araştırarak yeni antibakteriyel tedavi planlarının geliştirilmesi için bir araştırma temeli sağlamıştır.

NIS, Lactococcus ve Streptococcus cinsleri tarafından üretilen bir bakteriyosindir. Gıda bozulmasına neden olan Gram pozitif bakterilerin çoğunu, özellikle de spor üretenleri etkili bir şekilde inhibe edebilen doğal bir peptit bileşiğidir.

NIS bakteri hücre membranlarında geçirgen gözenekler oluşturabilir ve bakteri hücre duvarlarının sentezini engelleyebilir. MEM'in antibakteriyel mekanizması esas olarak hücre duvarlarının sentezini inhibe etmek ve bakteriler tarafından üretilen β - laktazlar tarafından hidrolize edilmemektir. Bu çalışma, NIS'in MRSA izolatları ve Staphylococcus aureus standart suşu ATCC25923 üzerinde tek başına hareket ederken antibakteriyel aktivite sergilediğini göstermektedir ki bu da daha önce bildirilen araştırma sonuçlarıyla tutarlıdır. Ayrıca bu çalışma, NIS ve MEM'in MRSA suşları üzerindeki sinerjik inhibitör etkisini de göstermektedir ki bu da NIS'in hücre zarı geçirgenliğini artırma kabiliyetiyle ilgili olabilir.

Anti enfeksiyon tedavisi sırasında, lezyon bölgesinin biyofilmindeki antibiyotik konsantrasyonu içeri doğru ilerledikçe azalır. Biyofilmin derinliklerinde bulunan bakterilerin, düşük konsantrasyonlardaki antibiyotiklerin uyarımı altında direnç geliştirme olasılığı daha yüksektir ve bu da dirençli suşların ortaya çıkma olasılığını artırabilir. Aynı zamanda, biyofilmin bakteri hücreleri üzerindeki koruması antibiyotiklerin girmesini zorlaştırır ve düşük metabolik durumdaki bakteriler antibiyotiklere daha az duyarlıdır. Klinik uygulamada kronik enfeksiyon lezyonlarının temizlenmesinin zor olmasının ve durumun tekrarlayıcı ve inatçı olmasının ana nedeni budur. Bu çalışma, NIS'in tek başına Staphylococcus aureus tarafından üretilen biyofilm miktarını azaltabildiğini, MEM ile NIS birleştirildiğinde ise üretilen biyofilm miktarının tek başına NIS'e kıyasla önemli ölçüde azalmadığını ortaya koymuştur. Bunun nedeni, biyofilm oluşumunun bakterilerin rastgele birikmesi olmaması ve planktonik durumdan biyofilm oluşumuna kadar çeşitli aşamaların hücre dışı matris bileşenlerinden, çeşitli karmaşık ve düzenli sinyal yollarından ve bulundukları ortamdan etkilenmesi olabilir. MRSA biyofilminin yok edilmesine esas olarak NIS neden olurken, MEM sinerjik bir etkiye sahip değildir.

Bu çalışma, model organizma olan balmumu güvesi enfeksiyon modeli aracılığıyla, NIS ve MEM kombinasyonunun MRSA ile enfekte olmuş balmumu güvelerinin hayatta kalma oranını önemli ölçüde artırabileceğini bulmuştur. Bu ön kanıt, NIS ve MEM'in MRSA'nın in vivo toksisitesi üzerinde önemli bir inhibitör etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Yukarıdaki araştırmaya göre, ilaç kombinasyonu ile bakteriyel hayatta kalma oranının azaltılması ile ilgili olabilir. Önceki çalışmalar, NIS ve antibiyotik kombinasyonunun Staphylococcus aureus enterotoksini (SEC) üretimini önemli ölçüde azaltabildiğini ve bu çalışmada balmumu güvelerinin hayatta kalma oranındaki artışın da bununla ilgili olabileceğini bulmuştur.

Patolojik ve toksikolojik çalışmalar NIS'in insan vücudu için güvenli ve toksik olmadığını, bu nedenle yüksek uygulama değerine sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışma, MEM ile birlikte kullanımının MRSA üzerinde sinerjik bir inhibitör etkiye sahip olduğunu ortaya koymuştur ve klinik uygulamada tedavi planlarının iyileştirilmesi için referans sağlamayı ummaktadır.