Veri madenciliği ve ağ farmakolojisi araştırmalarına dayanarak, kronik obstrüktif akciğer hastalığının tedavisinde yüksek frekanslı ilaç Xin An Gu Ben Pei Yuan'ın etki mekanizması incelenmiştir
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) kısıtlı hava akımı, anormal gaz değişimi, yüksek mukus salgısı ve pulmoner arteriyel hipertansiyon ile karakterize heterojen bir hastalıktır. KOAH, geleneksel Çin tıbbında genellikle akciğer distansiyonu, öksürük ve hırıltılı solunum semptomlarından sonra adlandırılır. Hastalığın ana patogenezi, temel olarak qi eksikliği olmak üzere eksiklik, balgam ve kan stazıdır. Genellikle akciğerlerde başlar, dalağa yayılır ve böbreklerde son bulur. Akciğerlerin, dalağın ve böbreklerin işlevleri bozulursa ve vücut sıvılarının metabolizması anormalse, balgam tutulması, kan stazı, balgam bulanıklığı ve su tutulması ile sonuçlanacaktır. Qi takviyesi KOAH için önemli tedavi prensiplerinden biridir. Geleneksel Çin tıbbı, öksürük ve astım semptomlarını iyileştirme ve yaşam kalitesini artırma yeteneği ile net bir terapötik etkiye sahiptir.

New An Gu Ben Pei Yuan Okulu, New An Tıbbının en temsili tıp fakültesi dalı olarak, "dalak ve böbrekleri geliştirip beslemek ve yaşamsal enerjiye özen göstermek" akademik önermesini savunmaktadır. İnsan vücudunun kazanılmış temelini sağlamlaştırarak ve koruyarak, vücudu destekleme, kötülükleri ortadan kaldırma, hastalıkları tedavi etme ve hastalıkları iyileştirme hedefine ulaşır. Temeli güçlendirmenin anahtarı akciğerlerin, dalağın ve böbreklerin qi'sini sağlamlaştırmakta yatarken, özü beslemenin özü qi, kan, yin ve yang arasındaki dengesizliği beslemekte yatar. Qing Hanedanlığı döneminde Xiuning'de hekimlik yapan Wang Wenqi bir keresinde şöyle demiştir: "Dalak tahıl ambarının görevlisidir... Eğer kişi uzun süre öksürür ve beslenemezse, anneyi ve çocuklarını beslemek için dalak elementini geliştirmek gerekir. Shexian İlçesinden ünlü bir doktor olan Cheng Wenyu şöyle demiştir: "Akciğer altınının eksikliği genellikle böbrek suyunun kurumasından kaynaklanır... Eğer yin altta hasar görmüş ve yang üstte izole edilmişse... bunun nedeni öksürüğün akciğerlerde olmasına rağmen böbreklerde olmasıdır. Yeni An Gu Ben Pei Yuan Teorisi, qi ve kanın düzenlenmesi, dalak ve midenin güçlendirilmesi ve böbrek qi'sinin desteklenmesi ile karakterize edilir. KOAH'ın önlenmesi ve tedavisinde olağanüstü özelliklere sahiptir ve net terapötik etkileri vardır.

Bu makale, Yeni An Gu Ben Pei Yuan tıbbi vakasında KOAH tedavisi için yaygın olarak kullanılan ilaç çiftlerini çıkarmak için birliktelik kurallarını kullanmaktadır; bunlar ginseng (Ginseng Radix et Rhizoma, GRR) ve astragalus (Astragli Radix, AR) kombinasyonudur. Ginseng Huangqi çok sayıda bileşen içerir ve KOAH'ı tedavi etme mekanizması hala belirsizdir. Ginseng ve astragalus kombinasyonu üzerine ağ farmakolojisi araştırması yapmak, ginseng ve astragalusun aktif bileşenlerini ve hedeflerini daha da netleştirebilir ve KOAH tedavisindeki etki mekanizmalarını analiz edebilir. Bu, KOAH'ın ginseng ve astragalus ile tedavisi için teorik bir temel sağlayabilir ve ayrıca Xin An Gu Ben Pei Yuan teorisinin yorumlanması için olumlu bir öneme sahiptir.

 

Öksürük, hırıltılı solunum, nefes darlığı, hareketlerin kötüleşmesi ve rüzgar korkusu, ilk olarak KOAH'ın patolojik sürecinde görülen akciğer qi eksikliği sendromunun yaygın semptomlarıdır. Akciğer qi eksikliğinin ilerleyen gelişimi dalağı etkiler ve iştahsızlık, epigastrik bölgede şişkinlik veya şişkinlik veya gevşek dışkı gibi semptomların eşlik ettiği akciğer dalak qi eksikliğine ilerler; Durum ilerledikçe, aşırı nefes alma, sığ nefes alma ve yetersiz Qi alımı gibi böbrek qi eksikliği semptomları ortaya çıkabilir ve bu da akciğer, dalak ve böbrek qi eksikliğine işaret eder. KOAH'ın stabil tedavisi esas olarak akciğerleri, dalağı ve böbrekleri güçlendirmeye odaklanırken, aynı zamanda qi dolaşımını teşvik etmeyi, balgamı çözmeyi ve kan dolaşımını teşvik etmeyi de göz önünde bulundurur. Stabil dönemde etkili önleme ve tedavi, akut atakların sıklığını azaltma, hasta deneyimini iyileştirme, patolojik değişiklikleri ve hastalığın ilerlemesini geciktirme üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir.

Xin'an tıp uzmanları, temeli güçlendirme ve özü besleme teorisinin rehberliğinde, akciğerlerin, dalağın ve böbreklerin qi'sini tonlayarak ve balgam, kan stazı ve su tutma gibi patolojik ürünleri ortadan kaldırarak organlardaki qi ve kanın işlevini eski haline getirir; bu da stabil KOAH tedavisiyle son derece uyumludur. Apriori birliktelik kuralları kullanılarak hedef veri tabanındaki ilaç kalıpları analiz edilerek, ginseng ve astragalus kombinasyonunun KOAH tedavisinde en yüksek güvene sahip olduğu bulunmuştur. Xin'an Tıp Fakültesi'nde temeli güçlendirmeye ve elementi beslemeye odaklanan bir doktor olan Wang Ji, "ginseng ve astragalusun sadece yang'ı beslemekle kalmayıp aynı zamanda yin'i de beslediğine" inanıyor. Klinik uygulamada, dalak ve mideyi güçlendirmek, qi ve kanı beslemek ve yin ve yang'ı dengelemek için ginseng ve astragalus kullanma konusunda yeteneklidirler. Ming Hanedanlığı döneminde Qimen'li bir tıp uzmanı olan Chen Jiamo, "Bencao Mengqi" adlı kitabında şöyle yazmıştır: "Ginseng hırıltılı solunumu ve öksürüğü hafifletebilir, kan damarlarının tıkanıklığını açabilir ve yin ateşini ortadan kaldırabilir... Akciğerler soğuk olduğunda ve kötülükten etkilendiğinde, nefes darlığına ve nefes darlığına neden olabilir ve eksiklik ve hırıltılı solunum durumlarında kullanıma uygundur. Shexian İlçesinin ünlü doktoru Wang Ang'ın Bitkisel Preparatı şöyle demiştir: "Astragalus, merkezi sinir sistemini canlandırmak, hayati enerjiyi canlandırmak, üçlü enerji vericiyi ısıtmak, dalak ve mideyi güçlendirmek için işlenir... Dalak ve mide rahatlarsa, akciğer qi güçlü olacak ve kas yüzeyi sağlam olacak ve merkezi sinir sistemi yüzeyini güçlendirecektir. Bu iki ilaç Xin'an'daki doktorlar arasında popülerdir. Merkezi sinir sistemini güçlendirmek, dalağı canlandırmak, akciğeri canlandırmak ve KOAH'ın stabil evresindeki akciğer ve dalak eksikliği sendromunun temel patogeneziyle uyumlu olan toprağı geliştirmek için birlikte kullanılırlar. Modern klinik araştırmalar, hükümdar ilacı olarak ginseng ve astragalus içeren reçetenin KOAH'ın stabilitesi üzerinde iyi bir terapötik etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Dou ve diğer araştırmacılar, kendi hazırladıkları akciğer ve böbrek tonlayıcı kaynatmanın (Dangshen, Shenghuangqi, Wuqi) Weizi, vb.) kronik obstrüktif akciğer hastalığı, akciğer ve böbrek qi eksikliği olan hastaların TCM sendrom skorunu azaltabildiğini, PaO2'yi artırabildiğini ve CO2 tutulmasını azaltabildiğini bulmuşlardır.

Cytoscape 3.7.2'deki cytoNCA eklentisi kullanılarak, Panax ginseng ve Astragalus membranaceus'tan 33 aktif bileşen tanımlanmıştır. Derece sıralamasına bakılarak ve araştırma literatürü ile birleştirilerek kaempferol, ginsenoside Rh2 ve hederagenin gibi bileşenlerin önemli roller oynadığı bulunmuştur. Shannai fenol, 4-coumaroyl CoA ve üç malonyl CoA'nın yoğunlaşmasıyla oluşan difenilpropan yapısına sahip düşük molekül ağırlıklı sarı bir bileşiktir. NF - κ B ve miyeloid farklılaşma faktörü 88'in (MYD88) bağlanma aktivitesini baskılayarak enflamatuar reaksiyonların oluşumunu engelleyebilir. Ginsenosid Rh2, ginsengdeki ana biyoaktif saponinlerden biridir. Yapısal olarak Rh2 iki türe ayrılabilir: S-tipi ve R-tipi. Bunlar arasında, 20 (S) - Rh2 monomeri, Çin bitkisel ilaçlarından izole edilen ana konfigürasyondur. Çalışmalar, ginsenosid Rh2'nin TGF - β 1 / Smad yolunu düzenleyerek mikroglial aktivasyonu ve pro-inflamatuar sitokinlerin üretimini etkili bir şekilde inhibe ettiğini göstermiştir. Sarmaşık saponini, A halkasının C-4 pozisyonunda bir hidroksimetil grubuna sahip doğal olarak oluşan bir triterpenoid bileşiğidir. Suda yüksek oranda çözünmez ve NF - κ B ve p-I κ B α'nın nükleer translokasyonunu inhibe edebilir, böylece NF - κ B aktivasyonunu inhibe edebilir, endotoksin kaynaklı hücresel NF - κ B seviyelerini baskılayabilir ve NF - κ B nükleer translokasyonu üzerinde anti-enflamatuar etkiler uygulayabilir.

Kesişen hedeflerin GO fonksiyonel analizi yoluyla, ginseng astragalusunun sitoplazmik çekirdek, hücre dışı matris ve dış mitokondriyal membran bölgelerinde transkripsiyon faktörü bağlanması, reseptör regülasyonu, sinyal reseptörü aktivasyonu, ligand aktivitesi vb. gibi moleküler fonksiyonları düzenleyebileceği, antioksidan stres uygulayabileceği, inflamasyonu geciktirebileceği ve hücre apoptozu ve epitel hücre proliferasyonu gibi biyolojik süreçleri inhibe edebileceği bulunmuştur. KEGG yolak zenginleştirme analizi, bu hedeflerin PI3K Akt sinyal yolağı, IL-17 sinyal yolağı, TNF sinyal yolağı, HIF-1 sinyal yolağı, sitokin reseptör etkileşimi sinyal yolağı, Toll benzeri reseptör sinyal yolağı, Jak STAT sinyal yolağı, MAPK sinyal yolağı, T hücre reseptör sinyal yolağı, Th17 hücre farklılaşması ve Foxo sinyal yolağında yer aldığını göstermiştir. Cytoscape'teki ytoHubba eklentisi kullanılarak, derece değerlerine sahip ilk on çekirdek gen taranmıştır. Literatür ve KEGG zenginleştirme analizine dayanarak, Toll benzeri reseptörler (TLR'ler) ve Th17 hücre farklılaşması sinyal yolakları derinlemesine analiz için seçilmiştir. İki yolakta zenginleşen çekirdek genler AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 ve TNF - α olarak belirlenmiştir. TLR'ler doğuştan gelen bağışıklıkta anahtar örüntü tanıma reseptörleridir. Sigara, zararlı gazlar ve mikroorganizmalar gibi faktörlerin etkisi altında, TLR'ler transmembran sinyal iletimi oluşturur ve ardından MYD88 bağımlı NF - κ B yolu aracılığıyla inflamatuar genlerin transkripsiyonunu, translasyonunu ve ekspresyonunu düzenler. IL-6, IL-8, COX-2, PGE2 gibi enflamatuar faktörleri üretir ve salgılarlar. Hücrelere zarar verirken, aynı zamanda endojen ligandlar olarak hareket ederler ve nötrofiller ve NK hücreleri gibi yüzey reseptörlerine bağlanırlar, çok sayıda enflamatuar aracı sentezleyip salarlar ve enflamatuar hücreleri toplayarak pulmoner enflamatuar yanıt kaskadının amplifikasyonuna ve devamlılığına yol açarlar. TLR2, TLR4 ve TLR9, KOAH patogenezinde rol oynar ve bunlardan TLR4, KOAH inflamatuar yanıtını sürdüren ana TLR'ler olarak kabul edilir. T yardımcı hücre 17 (Th17), öncelikle interlökin 17 (IL-17) ve diğer enflamatuar sitokinleri salgılayan yardımcı T lenfositlerinin özel bir alt kümesidir. Kronik hava yolu enflamatuar hastalıklarında, Th17 fibroblastların, epitel hücrelerinin ve düz kas hücrelerinin yüzeylerindeki reseptörlere bağlanarak nötrofil proliferasyonunu ve agregasyonunu indükleyen, hava yolu epitel hasarına yol açan ve fibrozise aracılık eden bir immün yanıtı tetikler; Th17 hücreleri ile karşılaştırıldığında, Treg hücreleri immün düzenleyici işlevlere sahiptir ve immün toleransı artırmak ve enflamatuar yanıtları inhibe etmek için anti-enflamatuar sitokinler salgılar. Th17/Treg dengesizliği KOAH'ın önemli bir nedeni olarak kabul edilmektedir. AKT, evrimde yüksek oranda korunmuş bir serin/treonin protein kinazdır. AKT'nin aktivasyonu FOXO3a'nın transkripsiyonel aktivitesini inhibe edebilir ve bronş epitel hücrelerinin sigara kaynaklı yaşlanmasında p53/p21 yolağının katılımını indükleyebilir. Sitokinlerden biri olan IL-6, Th17 (yardımcı T hücresi 17) farklılaşma yolunu teşvik edebilir ve IL-17 (interlökin 17) ve CXCL8 (kemokin 8) gibi pro-enflamatuar sitokinlerin üretimini indükleyerek KOAH gelişimini teşvik edebilir. CXCL8 nötrofil inflamasyonunun bir aracısıdır. Pulmoner makrofajlar tarafından salgılanan CXCL8 ve diğer kemokinler, dış uyaranlar (sigara dumanı, hava kirleticiler) altında nötrofillerin (PMN'ler) akciğerlere taşınmasını koordine eder. Nötrofillerin ve diğer enflamatuar hücrelerin birikmesiyle üretilen proteazların salgılanması, sürekli ve kapsamlı doku hasarına yol açabilir, ayrıca hava yolu epitelini kasılmaya ve enflamatuar hücrelere karşı geçirgenliğini artırmaya teşvik ederek KOAH patogenezine katılabilir. TNF - α, sigara dumanı, LPS vb. ile inflamatuar hücrelerin NF - κ B sistemini sinerjik olarak aktive edebilen önemli bir inflamatuar aracıdır. IL-8 gibi sitokinlerin salınımını uyarır, nötrofil sayısını artırır ve matriks metaloproteinazların (MMP-9, MMP-12, vb.) salınımını indükleyerek pulmoner alveolar duvara zarar verir ve KOAH'ın ilerlemesini şiddetlendirir. MAPK1 (mitojenle aktive olan protein kinaz 1), evrim sırasında yüksek oranda korunan ve çekirdeğe aktivasyondan önce sitoplazmada bulunan hücre içi bir serin/treonin protein kinazdır. Transkripsiyon faktörlerini fosforile ederek gen ekspresyonunu değiştirebilir, TNF - α, IL-1, IL-6 gibi enflamatuar faktörlerin üretimini teşvik edebilir, bir dizi enflamatuar ve immün yanıtı indükleyebilir ve böylece KOAH patogenezinde rol oynayabilir. AKT1, IL6, CXCL8, TNF - α ve MAPK1, Toll benzeri reseptör sinyal yolağı ve Th17 hücre farklılaşması sinyal yolağında zenginleştirilmiş anahtar hedeflerdir. Bu genler arasında, enflamatuar bağışıklık yoluyla KOAH'ın başlangıcını ve ilerlemesini etkileyebilecek etkileşimli düzenleyici etkiler de vardır.

Ağ farmakolojisi sonuçlarının güvenilirliğini daha da doğrulamak amacıyla, çekirdek bileşenler ve temel hedefler arasında moleküler yerleştirme gerçekleştirmek için moleküler yerleştirme teknolojisi kullanılmıştır. Sonuçlar, çekirdek bileşenler kaempferol, ginsenosid Rh2 ve hederagenin'in AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 ve TNF - α ile bağlanma enerjilerinin hepsinin -21,4 kJ/mol'den düşük olduğunu göstermiştir. Bunlar arasında, AKT1'in ginsenosid Rh2 ve hederagenin ile bağlanma enerjisi -44,8 kJ/mol olup, aralarında güçlü bağlanma aktivitesine işaret etmektedir. Yukarıdaki sonuçlar, AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 ve TNF - α'nın ginseng astragalus'un etkisi için önemli hedefler olabileceğini göstermektedir.

Özetle, veri madenciliği yoluyla, Xin'an Medical's Gu Ben Pei Yuan Pai'den doktorların KOAH tedavisinde ginseng astragalus ilacını iyi bir şekilde kullandıkları doğrulanmıştır. Ginseng astragalus bileşenleri, hedefleri ve sinyal yolakları arasındaki etkileşimi bir bütün olarak analiz etmek için ağ farmakolojisi yöntemleri kullanılarak bir "bileşik hedef" ağı oluşturulmuştur. Ginseng astragalusun kaempferol, ginsenosid Rh2 ve hederagenin gibi potansiyel farmakolojik bileşenler aracılığıyla AKT1, IL6, CXCL8, MAPK1 ve TNF - α gibi çoklu hedefler üzerinde sinerjik olarak etki ettiği ve Toll benzeri reseptör sinyal yolları ve Th17 hücre farklılaşması sinyal yolları aracılığıyla KOAH üzerinde anti-enflamatuar ve bağışıklık düzenleyici etkiler gösterdiği tahmin edilmektedir. Ginseng ve astragalus ilaçlarının çoklu bileşenler, hedefler ve yolaklar aracılığıyla KOAH tedavisindeki mekanizması ilk olarak ortaya konmuştur. Daha sonraki deneysel çalışmalar, ilacın ana bileşenlerini sigara dumanı kaynaklı hava yolu epitel hücre modelleri üzerindeki etkileri açısından taramak, temel hedef proteinlerin ekspresyonunu tespit etmek ve temel etki mekanizmalarını derinlemesine araştırmak için ginseng astragalus ilaç çifti üzerinde yürütülebilir ve KOAH tedavi ilaçlarının geliştirilmesi için yeni yönler ve temeller sağlayabilir.