Karambola kökünün diyabet nefropatisini önleme ve tedavi etme mekanizması üzerine ağ farmakolojisine dayalı çalışma
Diyabet nefropatisi (DKH), diyabetin başlıca komplikasyonlarından biridir ve gelişmiş ülkelerde ve bölgelerde son dönem böbrek hastalığının (SDBH) birincil nedenidir. Şu anda, DKH için spesifik terapötik ilaç eksikliği bulunmaktadır. Klinik uygulamada, diyabetik böbrek hastalığının (DKBH) ilerlemesi esas olarak kan şekeri, kan basıncı, kan lipitleri, ürik asit kontrolünün yanı sıra renin-anjiyotensin sistemi inhibitörleri ve renal mikrosirkülasyonu iyileştiren ilaçlar kullanılarak geciktirilmektedir.

Çin bitkisel ilaçları, çoklu bileşen, yol ve hedef avantajları nedeniyle karmaşık hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde iyi etkiler göstermiştir. Erken evrede DKH'ye karşı çeşitli geleneksel Çin bitkileri ve etken maddeleri üzerinde araştırma yaptık ve Oxalis ailesinden bir bitki olan Averrhoa carambola L. (RAC) kökünün DKH'nin önlenmesi ve tedavisinde iyi avantajlar gösterdiğini, ancak etki mekanizmasının belirsiz olduğunu gördük. Ağ farmakolojisi, geleneksel Çin tıbbı tarafından önerilen bütüncül ve diyalektik görüşlere benzer şekilde, ilaç hedeflerini biyolojik bilgi ağlarıyla birleştiren, bütüncüllüğe ve sistematikliğe dayalı bir araştırma yöntemidir. Buna dayanarak, Populus euphratica kökünün ana bileşenleri ile DKD arasındaki ortak hedefleri oluşturmak için ağ farmakolojisi yöntemlerini kullanacağız ve Populus euphratica kökünün DKD'yi önleme ve tedavi etmedeki potansiyel etki mekanizmasını araştıracağız.

Diyabet hastalarının ölümü için önemli bir risk faktörü olan DKH yüksek bir prevalans oranına ve yüksek kardiyovasküler ve serebrovasküler komplikasyon riskine sahiptir. Bununla birlikte, DKH'nin karmaşık mekanizması nedeniyle, şu anda DKH'nin tedavisinde bir ilerleme kaydedilmemiştir. Araştırma grubumuz, erken evrede DKH'nin ceviz kökü ile tedavisi üzerine kapsamlı çalışmalar yürütmüştür. Karambola kökü ve ana bileşenleri ile diyabet ve böbrek hasarına bağlı komplikasyonların iyileştirilmesinin glikoz ve lipid metabolizması bozuklukları, insülin direnci ve oksidatif stresin düzenlenmesi ile ilgili olabileceği bulunmuştur. Daha ileri araştırmalar, oluşum mekanizmasının TLR4/NF - κ B ve TGF β/Smad2/3 gibi çoklu sinyal yolaklarıyla ilişkili olabileceğini ortaya koymuştur. Bununla birlikte, spesifik etki mekanizmasının hala daha fazla açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.

Geleneksel Çin tıbbı, karmaşık bileşenlerin ve geniş farmakolojik etkilerin özelliklerine sahiptir. DKD'nin ceviz kökü ile önlenmesi ve tedavisi, hangi aktif bileşenlere ve bunların ilgili hedeflerine bağlıdır ve bu da bizim ilgi odağımızdır. Araştırma grubumuz, erken aşamada ceviz köklerinin etkili bileşenlerinin ekstraksiyonu, ayrıştırılması, saflaştırılması ve analizini gerçekleştirdi ve toplam 24 aktif bileşik elde etti. Bu bileşikler arasında, bileşik 2'nin (ceviz kökü siklohekzanedion) DKD'nin önlenmesi ve tedavisinde önemli bir rol oynadığını ve potansiyel bir ana aktif bileşen olduğunu bulduk. Bununla birlikte, diğer bileşenlerin DKD'nin önlenmesi ve tedavisinde önemli bir rol oynayıp oynamadığını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Ağ farmakolojisi taraması yoluyla, yıldız meyvesi köklerinden elde edilen siklohekzanediyona ek olarak, acı kavun glikozidi C, kiraz özü ve karotenoidler gibi bileşenlerin de DKD'nin birden fazla temel hedefiyle ilişkili olduğunu bulduk. Bu bize, bu bileşenlerin DKD'nin önlenmesi ve tedavisinde de önemli bir rol oynadığını ve gelecekte daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duyulduğunu hatırlatmaktadır.

Temel hedef taraması açısından, matris metaloproteinaz 9 (MMP9), matris metaloproteinaz 2 (MMP2), epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), fibroblast büyüme faktörü 2 (FGF2) dahil olmak üzere 10 temel hedef belirledik, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 3 (STAT3), mitojenle aktive olan protein kinaz 1 (MAPK1), vasküler endotelyal büyüme faktörü A (VEGFA), kaspaz 3 (CASP3), onkogen Hras (HRAS) ve gliseraldehit-3-fosfat dehidrogenaz (GAPDH). Bu 10 temel hedef arasında MMP2 ve MMP9, matriks metaloproteinazların önemli üyeleridir ve ana substratları hücre dışı matriksteki (ECM) tip IV kolajendir. İşlevleri, ECM'nin dinamik bozunma ve yeniden şekillenme dengesiyle yakından ilişkilidir. DKD hastaları glomerüler bazal membran ve mezangial alanda ECM birikiminin erken klinik belirtilerini gösterir. MMP9, MMP2 ve bunların doku inhibitör faktörleri (TIMP'ler) ECM yıkımında çok önemli bir rol oynamaktadır. Ayrıca MMP9, depolanan TGF - β 1'i serbest bırakmak için CD44'e bağlanır ve MMP9, vasküler endotelyal büyüme faktörünü (VEGF) serbest bırakarak anjiyogeneze de katılabilir.

KEGG zenginleştirme analizi, anahtar hedeflerin esas olarak proteoglikan ve tümör, mesane kanseri, tümörle ilgili mikroRNA, EGFR tirozin kinaz inhibitör direnci, kanser yolu, diyabet komplikasyonlarında AGE-RAGE sinyal yolu, relaxin (insülin ailesine ait) sinyal yolu, Kaposi sarkomu ile ilişkili herpesvirüs enfeksiyonu, endokrin direnci, hipoksi indüklenebilir faktörle ilgili sinyal yolunda zenginleştiğini göstermiştir. Bu sinyal yolakları arasında AGE-RAGE sinyal yolağı, relaksin sinyal yolağı, endokrin direnci, hipoksi indüklenebilir faktörler diyabetin oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkilidir.

İleri glikasyon son ürünleri (AGEs) - ileri glikasyon son ürünleri için reseptör (RAGEs) sinyal yolu, diyabet nefropatisinin oluşmasında ve gelişmesinde önemli bir bağlantıdır. DKD'nin oluşumu ve gelişimi sırasında, AGE-RAGE esas olarak NF - κ B'yi aktive ederek çok sayıda yapışma molekülünün, büyüme faktörünün, pro-enflamatuar sitokinlerin vb. ekspresyonuna ve salınımına neden olarak sonuçta kronik hücre aktivasyonuna ve doku hasarına yol açar. Önceki araştırmalarımız, karambola kökü ekstresi olan DMDD'nin NF - κ B aktivasyonunu inhibe ederek diyabetle ilgili komplikasyonları önleyip tedavi edebileceğini ve böylece bir dizi enflamatuar hasarı hafifletebileceğini de ortaya koymuştur. AGE-RAGE ayrıca VEGF ekspresyonunu uyararak vasküler geçirgenliği artırabilir ve proteinüriye yol açabilir. Ek olarak, AGE-RAGE TGF - β 1 üretimini uyarabilir ve monosit kemoatraktan proteini MCP-1'in ekspresyonunda bir artışa neden olarak DKD'nin ortaya çıkmasına ve gelişmesine yol açabilir. Bu sinyal yolunu hayvan deneyleri aracılığıyla doğruladık. TGF β 1 ve NF - κ B'nin protein ifadesi diyabet modeli grubunda önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenmiştir. Karambola kökü ekstraktının müdahalesinden sonra, ekspresyon seviyelerinin her ikisi de aşağı regüle edildi ve doza bağlı bir eğilim gösterdi, bu da AGE-RAGE sinyal yolunun DKD'nin karambola kökü ekstraktı ile önlenmesi ve tedavisinde önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.

Özetle, bu çalışmada siklohekzanedion, acı kavun glikozit C, kiraz çiçeği özü ve karotenoidler dahil olmak üzere ceviz köklerinde farmakolojik etkiler gösteren ana aktif bileşenleri taramak için ağ farmakolojisi yöntemleri kullanılmıştır. Bu aktif bileşenler esas olarak MMP9, MMP2, EGFR, FGF2, STAT3, MAPK1, VEGFA ve CASP3 gibi temel hedefler aracılığıyla DKD'yi önlemek ve tedavi etmek için AGE-RAGE sinyal yoluna, Relaxin sinyal yoluna, insülin direnci sinyal yoluna ve hipoksi indüklenebilir faktör sinyal yoluna katılır. Bu çalışma sayesinde, Populus euphratica kökünün DKD'nin önlenmesi ve tedavisindeki ana farmakolojik bileşenleri, hedefleri ve ilgili yolları önceden aydınlatılmıştır. Bu çalışmalar, araştırma grubumuzun önceki araştırmalarını karşılıklı olarak doğrulamakla kalmamış, aynı zamanda daha sonraki araştırmalar için fikirler ve yönler de sağlamıştır.