Jingjie Fangfeng ilacının koronavirüs pnömonisi tedavisindeki potansiyel mekanizmasının ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirmeye dayalı olarak araştırılması
Aralık 2019'da Wuhan'da yeni koronavirüsün (SARS CoV-2) neden olduğu yeni koronavirüs pnömonisi patlak verdi. Hastaların ana semptomları ateş, yorgunluk ve kuru öksürüktür. Ağır hastalar genellikle başlangıçtan bir hafta sonra solunum güçlüğü ve/veya hipoksemi yaşamakta ve ciddi vakalarda hızla akut solunum sıkıntısı sendromu, septik şok, düzeltilmesi zor metabolik asidoz ve pıhtılaşma bozukluklarına ilerlemektedir. 26 Mayıs 2020 saat 24:00 itibariyle Çin, 79 doğrulanmış vaka (5 ağır vaka dahil), 78280 iyileşmiş ve taburcu edilmiş vaka ve 4634 ölüm olmak üzere toplam 82993 doğrulanmış vaka bildirmiştir. Aynı zamanda, toplam 5,5 milyondan fazla doğrulanmış vaka ile denizaşırı enfeksiyonların görülme sıklığı artmaya devam etmektedir. Bu, 2003'teki şiddetli akut solunum sendromu (SARS) ve 2015'teki Orta Doğu solunum sendromunun (MERS) ardından 21. yüzyılın sadece 20 yılında görülen üçüncü büyük ölçekli koronavirüs salgınıdır. Koronavirüs, büyük ölçekte yayıldığı her seferinde insan sağlığı için ciddi bir tehdit oluşturmakta, sosyal ve ekonomik kalkınmaya ciddi zorluklar ve ağır yükler getirmektedir. Bununla birlikte, şu anda klinik uygulamada koronavirüsün neden olduğu pnömoniyi tedavi etmek için spesifik bir ilaç yoktur ve çoğunlukla destekleyici tedavi kullanılmaktadır. Bu nedenle, ilgili ilaçların araştırılmasına acilen ihtiyaç duyulmaktadır.

Yeni koronavirüs salgınının patlak vermesinden bu yana, illerin, şehirlerin ve özerk bölgelerin ilgili teşhis ve tedavi planlarına ve tavsiyelerine göre, Çin tıbbı yeni koronavirüs tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır ve bunlardan birçok il ve şehir geleneksel Çin tıbbında Schizonepeta tenuifolia ve Fangfeng kullanımını önermektedir. Schizonepetae Herba (SH), Lamiaceae familyasından bir bitki olan Nepeta cataria L.'nin kuru toprak üstü kısmıdır. Keskin bir tada, hafif ılık bir yapıya sahiptir ve dış semptomları hafifletme, rüzgarı dağıtma, döküntülere nüfuz etme ve yaraları ortadan kaldırma etkilerine sahiptir. Saposhnikoviae Radix (SR) Umbelliferae familyasından bir bitki türü olan Saposhnikovia divaricata (Trucz.) Schischk Kuru kökler, keskin ve tatlı bir tada ve hafif sıcak bir yapıya sahiptir. Rüzgarı dağıtma, ağrıyı dindirme, rutubeti giderme ve spazmları durdurma etkilerine sahiptir. Jingjie ve Fangfeng, Xuanming Lun Fang'da kaydedilen Fangfeng Tongsheng Wan'ın kraliyet ilaçlarıdır. Bu ikisi Shi Jin Mo Yao Dui'de rüzgarı ve soğuğu dağıtan, rüzgarı dağıtan ve rutubeti bastıran bir çift ilaç olarak kaydedilmiştir. Hem Jingjie hem de Fangfeng ateş düşürücü, ağrı kesici, yatıştırıcı, antibakteriyel, antienflamatuar, hemostatik ve diğer etkilere sahiptir.

2008'deki önerisinden bu yana ağ farmakolojisi, geleneksel Çin tıbbının vücut üzerindeki düzenleyici ağ etkilerini sistematik olarak ortaya koyan gelişmekte olan bir disiplin haline gelmiştir. Geleneksel Çin tıbbının çok hedefli ve çok yollu özellikleriyle tutarlı olan bütünsel ve sistematik araştırma yöntemleri ve ilaç etkileşimlerine yaptığı vurgu nedeniyle, geleneksel Çin tıbbı formüllerinin çok hedefli ve çok yollu mekanizmalarını sistematik olarak analiz etmek için etkili bir araç haline gelmiştir. Birçok çalışma, ağ farmakolojisini kullanarak geleneksel Çin tıbbının etki mekanizmasını başarıyla araştırmıştır. Özetle, bu makale ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme yöntemlerini kullanarak koronavirüs pnömonisinin potansiyel tedavi mekanizmasını keşfetmeyi ve Jingjie Fangfeng'in klinik uygulaması için referans sağlamayı amaçlamaktadır. İlk olarak, Schizonepeta tenuifolia'daki aktif bileşenler ve hedefleri TCMSP, ETCM ve BATMAN-TCM veritabanları aranarak toplanmış ve koronavirüs pnömonisi ile ilgili hedefler GeneCards, OMIM ve NCBI Gene veritabanlarında toplanmıştır. Daha sonra, anahtar hedefler arasındaki protein etkileşimlerini araştırmak için STRING veri tabanı kullanılarak ikisinin kesişimi analiz edildi ve biyolojik fonksiyon ve yol analizi için DAVID veri tabanı kullanıldı. Son olarak, potansiyel farmakolojik maddelerin ve anahtar hedeflerin moleküler yerleştirilmesi için Autodock yazılımı kullanılmıştır.

Jingjie ve Fangfeng, rüzgarı dağıtmak, yüzey ısısını hafifletmek, ısıyı temizlemek ve ateşi düşürmek için yaygın olarak kullanılan geleneksel Çin ilaçlarıdır. Anti-enflamatuar, antibakteriyel, antiviral ve antipiretik gibi farmakolojik etkilere sahiptirler. Yeni koronavirüs salgınının patlak vermesinden bu yana, Schizonepeta tenuifolia ve Saposhnikovia divaricata koronavirüs pnömonisi tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Nispeten tatmin edici klinik etkinliğe sahiptirler ve klinik kür oranını iyileştirmişlerdir. Bununla birlikte, etki mekanizmaları net değildir ve moleküler düzeyde deneysel araştırma eksikliği vardır. Bu nedenle, koronavirüs pnömonisinin tedavisinde Jingjie Fangfeng'in etki mekanizmasının derinlemesine araştırılması ve analizi, potansiyel hedeflerinin keşfedilmesi, Jingjie Fangfeng'in sonraki moleküler mekanizma araştırması için yön sağlar ve klinik uygulama için büyük önem taşır. Bu makale, koronavirüs pnömonisi tedavisinde Jingjie Fangfeng'in aktif bileşenlerini, potansiyel hedeflerini ve etki yollarını incelemek için ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme teknolojisine dayanmaktadır. Jingjie Fangfeng ilacının luteolin, kuersetin, wogonin, beta sitosterol gibi aktif ürünler aracılığıyla IL6, TNF, MAPK1, IL1 β, TP53 gibi hedefler üzerinde etkili olabileceği, inflamasyon yanıtı, RNA polimeraz II promoter transkripsiyonunun pozitif düzenlenmesi, bağışıklık yanıtı ve apoptozun negatif düzenlenmesi gibi biyolojik süreçleri düzenleyebileceği bulunmuştur. Koronavirüs pnömonisine karşı TNF sinyal yolu, PI3K Akt sinyal yolu, sitokin sitokin reseptör etkileşimi, MAPK sinyal yolu, HIF-1 sinyal yolu, Toll benzeri reseptör sinyal yolu, T hücre reseptör sinyal yolu vb. aracılığıyla çok bileşenli, çok hedefli ve çok kanallı farmakolojik etkiler gösterir.

PPI ağ parametreleri, IL6, TNF, MAPK1, TP53, IL1 β, RELA ve IL10 dahil olmak üzere 23 proteinin derece değerlerinin ortalamadan yüksek olduğunu göstermektedir, bu da diğer proteinlerle yakından ilişkili olduklarını ve PPI ağında güçlü etkileşimlere sahip olduklarını göstermektedir. Bunlar arasında IL6, IL1 β, TNF ve IL10 gibi enflamatuar faktörlerle ilgili proteinler yüksek derece değerlerine sahiptir ve ağın merkezinde yer almaktadır. Bu hedef proteinler, solunum yolu hastalıklarının bağışıklık tepkisi ve enflamatuar sürecinde yer alır ve solunum yolunun enflamatuar tepki ile uyarılmasıyla yakından ilişkilidir. Koronavirüs pnömonisi olan hastaların kalıntıları üzerinde yakın zamanda yapılan bir otopsi çalışması, önemli akciğer hasarı ve belirgin inflamatuar lezyonlar göstererek inflamasyonun hastalığın gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Jingjie Fangfeng bu hedefler aracılığıyla anti-enflamatuar etkiler gösterebilir. Kindrachuk ve arkadaşları, MAPK ve PI3K Akt sinyal yollarını hedef alan inhibitörlerin, viral enfeksiyondan önce ve sonra koronavirüs replikasyonunu inhibe ettiğini bulmuştur. KEGG zenginleştirme sonuçları da MAPK ve PI3K Akt sinyal yollarının zenginleştirilmesinde istatistiksel farklılıklar göstermiştir. HIF-1 sinyal yolu, KEGG yolunun zenginleşme sonuçlarıyla tutarlı olarak, alveolar epitel hücrelerinin homeostazının korunmasında ve hastalıkların patogenezinde de önemli bir rol oynamaktadır. Bu, Jingjie Fangfeng ilacındaki aktif maddelerin MAPK sinyal yolu, PI3K Akt sinyal yolu ve HIF-1 sinyal yolu aracılığıyla koronavirüs pnömonisine karşı farmakolojik etkiler gösterebileceğini göstermektedir.

Ağ farmakolojisi taraması yoluyla, luteolin, kuersetin, wogonin ve beta sitosterol bileşiklerinin "bileşen hedef yolu" ağındaki ortalamadan daha yüksek orta değerlere sahip olduğunu bulduk. Bu nedenle, bu dört bileşeni PPI ağındaki ilk beş molekülle kenetledik ve sonuçlar, bu dört bileşenin IL6, TNF, MAPK1 ve IL1 β ile kenetlenme enerjilerinin hepsinin -5 kcal/mol'den az olduğunu ve beta sitosterolün TP53 ile kenetlenme enerjisinin -0,5 kcal/mol'den az olduğunu gösterdi. Bu da Schizonepeta tenuifolia'nın aktif kimyasal bileşenlerinin IL6, IL1 β, TNF ve TP53 proteinlerine kararlı bir şekilde bağlanabildiğini göstermektedir. Bu arada, çalışmalar luteolin, kuersetin, wogonin ve beta sitosterolün hepsinin iyi bir anti-enflamatuar aktivite sergilediğini göstermiştir, bu da bu bileşenlerin Jingjie Fangfeng ilacının anti-enflamatuar etkisinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. COVID-19'un yeni bir hastalık olması ve hastalık hedeflerinin tam olarak dahil edilmemesi nedeniyle, SARS virüsü ACE2 ve COVID-19 ana proteazı ile ortalamadan daha yüksek derece değerlerine sahip kimyasal bileşenlerin kenetlenmesini doğruladık ve dört kimyasalın da ACE2 ve COVID-19 ana proteazı ile iyi kenetlenme sonuçları elde ettiğini gördük. Bu da Jingjie Windproof'un aktif maddesinin bu iki proteine bağlanarak anti-koronavirüs pnömoni etkileri gösterebileceğini göstermektedir.

Özetle, bu çalışmada koronavirüs pnömonisi tedavisinde Jingjie Fangfeng'in aktif maddelerini ve hedeflerini araştırmak için ağ farmakolojisi analiz yöntemleri kullanılmış ve taranan hedefler moleküler yerleştirme teknolojisi ile doğrulanmıştır. Aynı zamanda, aktif maddeler SARS virüsü reseptörü ACE2 ve COVID-19 ana proteazı ile kenetlendi ve Jingjie Fangfeng'in potansiyel anti-koronavirüs potansiyeli keşfedildi. Bu, Jingjie Fangfeng'in klinik uygulaması ve geliştirilmesi için destek sağlamakta ve araştırma grubu tarafından Jingjie Fangfeng'in aktif maddelerinin ve hedef araştırmasının sonraki taraması için temel oluşturmaktadır.