Huanglian Jiedu Tang'ın vasküler demans tedavisindeki mekanizmasının ağ farmakolojisi ve deneysel doğrulamaya dayalı olarak araştırılması
Vasküler demans (VD), çoklu serebrovasküler faktörlerin neden olduğu bir bilişsel işlev bozukluğu sendromudur ve Alzheimer hastalığından sonra en büyük ikinci demans türüdür. Araştırma, dünyada 65 yaş üstü kişiler arasında VD görülme oranının 5%~10% kadar yüksek olduğunu göstermektedir. Nüfusun yaşlanmasının şiddetlenmesiyle birlikte, VD hastalarının 2050 yılında üç katına çıkması ve orta yaşlı ve yaşlı insanların sağlığı için ciddi bir tehdit oluşturması beklenmektedir. Şu anda Batı tıbbında VD için özel bir ilaç bulunmamaktadır ve Batı tıbbının uzun süreli kullanımı ciddi yan etkilere neden olabilir. Bununla birlikte, geleneksel Çin tıbbı formülleri, çok hedefli ve çok mekanizmalı etkilerin avantajlarına sahiptir; bu da çok hedefli, çok yollu ve çok sistemli müdahaleler yoluyla VD'nin karmaşık patogenezine minimum toksik yan etki ve önemli terapötik etkilerle müdahale edebilir.

Modern toplum "beyin meridyenindeki toksik hasarın" VD'nin ana çekirdek patogenezi olduğuna ve ana tedavi yöntemlerinin ateşten arındırma ve detoksifikasyon olduğuna inanmaktadır. Huanglian Jiedu Tang, Ge Hong'un "Dirsek Rezervi için Acil Durum Formülü "nden kaynaklanır ve adı ilk olarak "Dış Platformun Gizli Temelleri "nde geçmiştir. Huanglian, Huangbai, Huangqin ve Gardenia'dan oluşur ve ateşin temizlenmesi ve detoksifikasyon için temsili bir formüldür. İnme sonrası bilişsel bozukluk, vasküler demansın önemli bir dalıdır. Klinik çalışmalar, Huanglian Jiedu Tang'ın inme sonrası bilişsel bozukluğu olan hastalarda C-reaktif protein, nörospesifik enolaz, D-dimer ve geleneksel Çin tıbbı sendromu skorları üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğunu ve bilişsel işlevlerini iyileştirebileceğini göstermiştir; Huanglian Jiedu Tang, yalnızca ısı toksisitesi ile sınırlı olmayıp genel toksisitesi üzerinde temizleyici bir etkiye sahiptir. Deneysel sonuçlar, Lianjiedu Tang'ın skopolamin kaynaklı hafıza edinme bozuklukları olan farelerin öğrenme ve hafıza yeteneklerini geliştirebileceğini göstermiştir. Mekanizma asetilkolinesteraz (AchE) aktivitesinin arttırılması ve asetilkolinesteraz (ChAT) aktivitesinin inhibe edilmesi ile ilgili olabilir. Geleneksel Çin tıbbı formülleri bütünlük ve çeşitlilik özelliklerine sahiptir ve geleneksel farmakolojik yöntemlerin karmaşık etki mekanizmalarını değerlendirmesi zordur. Ağ farmakolojisi araştırma konsepti, "geleneksel Çin tıbbı bileşenleri, hedefleri, yolları ve hastalık hedefleri" arasındaki etkileşim ilişkisini sistematik olarak analiz edebilen sistemik düzeyden ve biyolojik ağların genel perspektifinden başlamayı vurgulamaktadır. Geleneksel Çin tıbbı formüllerinin çoklu bileşenleri, hedefleri ve yolları arasındaki etkileşim ilişkisini gösterebilir, bu da geleneksel Çin tıbbı sendrom farklılaşması ve tedavisinin genel fikri ile örtüşür.

Huanglian Jiedu Tang'ın etkili bileşenleri karmaşıktır ve birden fazla hedefi vardır, ancak Huanglian Jiedu Tang'ın VD tedavisindeki etkili bileşenleri ve mekanizması hala belirsizdir. Bu nedenle, bu çalışmada Huanglian Jiedu Tang'ın VD tedavisindeki potansiyel mekanizmasını araştırmak ve keşfetmek için ağ farmakolojisi yöntemleri ve in vitro farmakoloji doğrulaması uygulanmış ve Huanglian Jiedu Tang'ın VD'yi nasıl iyileştirdiğine dair bilimsel soru incelenerek klinik uygulaması için bir temel sağlanmıştır.

Tartışma ve Sonuç: Etkili bileşen hedef ağı, Huanglian Jiedu Tang'ın VD için çok bileşenli ve çok hedefli tedavi özelliklerine sahip olduğunu göstermektedir. Sonuçlar berberin, kuersetin, ferulik asit ve geniposidin temel aktif bileşenler olduğunu göstermektedir. Araştırmalar, berberinin hipokampüste enflamatuar kemokin monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) ve P38MAPK yolağı proteinlerinin ekspresyonunu inhibe ederek VD sıçanlarında öğrenme ve hafızayı iyileştirebileceğini bulmuştur. Araştırmalar, kuersetinin beyin dokusundaki nitrik oksit (NO) içeriğini azaltması, nitrik oksit sentaz (NOS) aktivitesini inhibe etmesi, beyin enerji metabolizmasını teşvik etmesi, endotelin-1 (endothelin-1) ve kalsitonin geniyle ilişkili peptid (CGRP) arasındaki dengeyi düzenlemesi ve hemoreolojiyi iyileştirmesiyle ilişkili olabilecek VD sıçanlarında öğrenme ve hafıza bozukluğunu hafifletebileceğini göstermiştir. Araştırmalar, ferulik asidin kolinerjik sistem fonksiyonunu, antioksidan aktiviteyi artırabildiğini ve VD sıçanlarında uyarıcı amino asitleri düzenleyebildiğini ve böylece nöroprotektif etkiler uygulayabildiğini göstermiştir. Araştırmalar, geniposidin VD sıçanlarında kortikal ve hipokampal nöronların apoptozunu ve nekrozunu hafifletebileceğini göstermiştir.
Huanglian Jiedu Tang'ın aktif bileşenlerinin VD hedefleriyle kesiştirilmesiyle 105 ilaç hastalığı ortak etkili hedef gen elde edilmiştir. Huanglian Jiedu Tang'ın en önemli üç hedefi MAPK8, MAPK9 ve MAPK10'dur. MAPK8, MAPK9 ve MAPK10 sırasıyla JNK1, JNK2 ve JNK3 olarak da bilinir. Mitojen aktive protein kinaz MAPK sinyal yolunun önemli üyeleridir, hücre çoğalması, farklılaşması, hayatta kalması ve apoptozunda önemli bir rol oynarlar ve Alzheimer hastalığının oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkilidirler.
Bu çalışmada taranan KEGG sinyal yolakları arasında, MAPK sinyal yolağı Huanglian Jiedu Tang'ın etkili hedefleriyle en yüksek korelasyona sahiptir ve bunu FoxO sinyal yolağı takip etmektedir. Araştırmalar, klasik MAPK sinyal yolunun önemli bir bileşeni olan JNK sinyal yolunun hücresel otofaji, apoptoz, enflamatuar yanıt ve vasküler demansın oluşumu ve gelişiminde çok önemli bir rol oynadığını göstermiştir. FoxO1, esas olarak hücre çoğalması, farklılaşma, otofaji, apoptoz, oksidatif stres, DNA hasarı/onarımı ve diğer ilgili mekanizmaları düzenleyen Forkhead Box O (FoxO) transkripsiyon faktörü ailesinin ana temsilcisidir. Araştırmalar, aktive edilmiş JNK'nın FoxO1'in ifadesini düzenleyebileceğini göstermiştir. JNK, FoxO1'in ortak protein 14-3-3'e bağlanmasını artırarak nükleer translokasyonu teşvik eder ve transkripsiyonel aktiviteyi azaltır. Bu çalışmada, VD patogenezi ile birlikte, otofaji, enflamatuar yanıt, oksidatif stres yanıtı, hücre apoptozu ve JNK/FoxO1 yolu, Huanglian Jiedu Tang'ın in vitro hücre deneylerinde VD'ye müdahalesi için olası mekanizmalar olarak taranmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, Huanglian Jiedu Tang'ın PC12 hücrelerinde glutamat tarafından indüklenen enflamatuar ve oksidatif stres tepkilerini önemli ölçüde inhibe edebildiğini ve bunun da literatür bulgularıyla tutarlı olarak JNK/FoxO1 yolağının inhibisyonuyla ilişkili olabileceğini göstermektedir. LC3-II, Beclin-1 ve P62 proteinleri otofagozomların oluşumunda rol oynar ve otofajiyi ölçmek için önemli gösterge proteinleridir. Atg, otofajiyi düzenleyebilir ve Atg1, Atg5, Atg6, Atg7, vb. gibi bir dizi düzenleyici faktör içerir. Otofaji ilerledikçe, sitoplazmadaki LC3-I'in çözünür formu, Atg7'nin etkisi altında fosfatidiletanolamine kovalent olarak bağlanarak otofagozom membranına bağlanan ve otofajiyi teşvik eden LC3-II'yi oluşturur. Bu çalışmanın sonuçları Huanglian Jiedu Tang'ın JNK, p-JNK, FoxO1, LC3II/I, Beclin-1, Atg7, Caspase-3 ve Caspase-9'un protein ifadesini azaltabildiğini ve p-FoxO1 ve P62'nin protein ifadesini artırabildiğini göstermektedir. Bu, Huanglian Jiedu Tang'ın literatürdeki sonuçlara benzer şekilde JNK/FoxO1 yolunu baskılayarak otofajiyi ve hücre apoptozunu inhibe edebileceğini göstermektedir.
Özetle, bu çalışmada Huanglian Jiedu Tang'ın VD tedavisindeki olası mekanizmasını araştırmak için ağ farmakolojisi ve deneysel doğrulama yöntemleri kullanılmıştır. Huanglian Jiedu Tang'ın VD üzerindeki terapötik etkisini JNK/FoxO1 yolağını inhibe ederek ve böylece enflamasyon, oksidatif stres, otofaji ve hücre apoptozunu baskılayarak gösterebileceği sonucuna varılmıştır. Bu çalışma, Huanglian Jiedu Tang'ın VD tedavisindeki etkinliği için bir temel oluşturmakta ve ayrıca gelecekte Huanglian Jiedu Tang'ın VD üzerindeki etki mekanizması için yeni fikirler sunmaktadır.