Veri madenciliği ve ağ farmakolojisine dayalı olarak ankilozan spondilitte yüksek frekanslı ilaç kombinasyonlarının ilaç kalıpları ve moleküler mekanizmaları üzerine araştırma

Veri madenciliği ve ağ farmakolojisine dayalı olarak ankilozan spondilitte yüksek frekanslı ilaç kombinasyonlarının ilaç kalıpları ve moleküler mekanizmaları üzerine araştırma
Ankilozan spondilit (AS) etiyolojisi bilinmeyen kronik inflamatuar bir hastalıktır. Diğer sistemik otoimmün hastalıklardan farklı olarak, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin ve bağışıklık hücrelerinin anormal aktivitesi baskın bir rol oynar. Hastalığın gelişimi sırasında, AS sakroiliak eklemi ve aksiyal kemik bölgesini tutmaya eğilimlidir, en yaygın semptomlar kronik sırt ağrısı ve omurga sertliğidir, ancak periferik ve kas-iskelet sistemi bulguları da yaygındır. Tedavi açısından, nonsteroid anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) ilk basamak ilaç tedavisi olmaya devam etmektedir. İkinci basamak ilaçlar olarak tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörleri ve interlökin-17 (IL17) inhibitörleri mevcuttur. Son zamanlarda, Janus kinaz inhibitörleri de hastalık semptomlarını iyileştirmede etkinlik göstermiştir. Bu biyolojik ilaçlar AS tedavisinde iyi bir etkinlik göstermiş olsa da, birçok yan etki de mevcuttur. Geleneksel Çin tıbbı binlerce yıldır aktarılmaktadır ve kendine özgü terapötik avantajları vardır. Geleneksel Çin tıbbı uzmanları AS tedavisini yorulmadan sürdürmektedir ve geleneksel Çin tıbbı AS semptomlarını iyileştirmede ve uzun vadeli etkinliği artırmada benzersiz avantajlara sahiptir. Şangay Geleneksel Çin Tıbbı Üniversitesi Bağlı Guanghua Hastanesi, yıllık 230000'in üzerinde ayakta tedavi hacmi ve 6800'ün üzerinde yıllık taburcu hacmi ile eklem hastalıkları için üçüncü basamak bir ihtisas hastanesidir. 153 yatağa sahiptir ve belirli araştırma avantajlarıyla Çin'deki en büyük romatoloji bölümlerinden biridir. Geleneksel Çin tıbbının birden fazla düşünce ekolüne sahip ampirik bir tıp olması nedeniyle, AS hastalıklarının tedavisinde ilaç kullanımı için birleşik bir standart yoktur. Geleneksel Çin tıbbı reçeteleri çoğunlukla kendi kendine formüle edilir ve modern farmakolojik araştırmalardan yoksundur. Bu nedenle yazar, AS tedavisinde geleneksel Çin tıbbı kullanan hastanedeki romatoloji ve immünoloji hekimlerinin reçete ve ilaç kurallarını keşfetmek için veri madenciliği tekniklerini benimsemiş, tek bitkilerin, ilaç çiftlerinin ve dört qi ve beş aromanın yüksek frekanslı kullanımını, etkinlik sınıflandırmasını ve yüksek frekanslı ilaçların meridyen kurallarını analiz etmiş ve yeni reçeteler çıkarmıştır. Aynı zamanda, geleneksel Çin tıbbı farmakoloji analizi ile birlikte, AS tedavisinde geleneksel Çin tıbbının moleküler mekanizması daha fazla açıklanarak, AS hastalıklarının geleneksel Çin tıbbı ile tedavisi için belirli bir teorik temel ve rehberlik sağlamaktadır.

 

AS'nin etiyolojisi ve patogenezi şu anda tam olarak açıklanamamaktadır. Günümüzde, geleneksel Çin tıbbı genellikle erken evrede bu hastalığın temel olarak patojenik faktörlerle karakterize olduğuna inanmaktadır. Zamanla balgam ve kan stazı birikerek Du meridyenini bloke eder ve omurgada sertlik ve rahatsızlığa neden olur. Daha sonraki aşamada, karaciğer ve böbrek eksikliği ve Du meridyeninde hasar meydana gelir ve "erken patojenik faktörler, orta kan stazı ve geç eksiklik" patolojik özelliklerini oluşturur. Geleneksel Çin tıbbı AS tedavisinde uzun bir geçmişe sahiptir ve eski doktorların tedavi reçeteleri de çok zengindir. Modern bilgi teknolojisinin gelişmesi ve çevrimiçi veri tabanlarının kullanılmasıyla, hastalıkların tedavisinde geleneksel Çin tıbbının ilaç modellerini keşfedebilir ve geleneksel Çin tıbbının tıbbi özelliklerini, meridyen tropizmini ve etkinliğini özetleyerek hastalıkları geleneksel Çin tıbbı perspektifinden daha fazla inceleyebiliriz.

Makalenin ilk bölümünde hastanemizde AS tedavisinde kullanılan geleneksel Çin tıbbı reçeteleri veri madenciliği yoluyla toplanmış ve düzenlenmiştir. Toplam 200 reçete toplanmış ve 236 geleneksel Çin ilacı sayılmıştır. Sonuçlar, modern doktorların AS tedavisinde eski doktorlar tarafından kullanılanlara benzer ilaçlar kullandığını göstermiştir. İlaç tedavisi açısından, kullanılan ana ilaçlar, romatizmayı gideren, karaciğer ve böbreği tonikleyen, kasları ve kemikleri güçlendiren, karaciğer ve böbreği beslemeye devam eden dogspine, kan dolaşımını teşvik eden ve kan stazını gideren Danggui, rüzgar ve nemi gideren Duhuo gibi eksikliği toniklemek, kan dolaşımını teşvik etmek ve kan stazını gidermek, ısıyı temizlemek ve rüzgar ve nemi gidermek için toniklerdir. İlacın ana tatları acı, tatlı ve baharatlı, ana tıbbi özellikleri ise sıcak, sakin ve soğuktur. Karaciğer, akciğerler, dalak, mide ve böbrekler gibi meridyenlerde dolaşır. Geleneksel Çin tıbbı teorisine göre karaciğer tendonları kontrol eder, böbrekler kemikleri kontrol eder ve öz depolar, dalak ve mide ise doğum sonrası gelişimin temeli olan dolaşımı ve dönüşümü kontrol eder. Karaciğer, böbrek, dalak ve mide fonksiyonları normalse, öz ve kan yeterli olur ve omurga eklemleri normal şekilde hareket etmeden önce kaslar ve kemikler beslenebilir. Daha sonra, kullanım sıklığı ≥ 1% olan yüksek frekanslı ilaçlar üzerinde küme analizi yapılmıştır. Sonuçlar altı kategoriye ayrılmış olup, bunlardan başlıcaları romatizma giderici, kan aktive edici ve staz giderici ve böbrek tonlayıcı ve kemik güçlendirici ilaçlardır. Bu, genellikle karaciğer ve böbrek eksikliği, Du meridyeninde hasar ve kronik durgunluk ve staz ile karakterize edilen AS'nin patolojik özellikleriyle tutarlıdır. İlişkilendirme kurallarının analizi, yüksek sıralamaya sahip 33 ilaç kombinasyonunun çoğunlukla eksiklik giderici ilaçlar, kan dolaşımını teşvik edici ve kan stazını giderici ilaçlar ile rüzgar ve rutubet giderici ilaçlardan oluştuğunu göstermektedir. Gouji Xuduan, Duhuo Gouji, Chuanxiong Danggui gibi örnekler geleneksel Çin tıbbının yüksek frekanslı analiz sonuçlarına karşılık gelebilir ve veri analizi sonuçlarının güvenilirliğini teyit eder. Geleneksel Çin tıbbının faktör analizi bölümünde, ısı temizleyici ilaçlar, kan aktive edici ve staz giderici ilaçlar ile rüzgar ve rutubet giderici ilaçların bir kombinasyonu olan CF1, rüzgar ve rutubet giderici ilaçlar, eksiklik tonlayıcı ilaçlar ve kan aktive edici ve staz giderici ilaçların bir kombinasyonu olan CF2 ve rüzgar ve rutubet giderici ilaçlar ile eksiklik tonlayıcı ilaçların bir kombinasyonu olan CF3 gibi 8 ortak faktör çıkarılmıştır. Faktör analizi ve birliktelik kuralı analizi sonuçlarının yüksek doğrulukla temelde tutarlı olduğu görülebilir.

İkinci bölümde ayrıca veri madenciliği sonuçlarında keşfedilen yüksek frekanslı ilaç kombinasyonu Gouji Xuduan üzerinde ağ farmakolojisi analizi yapılmakta ve Gouji Xuduan'ın AS tedavisindeki spesifik moleküler mekanizması detaylandırılmaktadır. İlaç bileşenlerinin analizi, dogspine dipsacus ile AS tedavisinde önemli rol oynayan aktif bileşenlerin, önemli farmakolojik etkileri olan β - sitosterol, kaempferol ve naringenin olduğunu ortaya koymuştur. β - sitosterol bitki sterollerinden biridir ve tetrasiklik triterpenoid sınıfına aittir. β - sitosterol, benzersiz biyolojik ve fizikokimyasal özellikleri nedeniyle ilaç endüstrisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Araştırmalar, β - sitosterolün önemli anti-enflamatuar, antioksidan, anti-tümör, yara iyileşmesini teşvik edici ve bağışıklık düzenleyici etkilere sahip olduğunu bulmuştur. Tümör nekroz faktörünün agregasyonunu ve salınımını inhibe eder ve esas olarak kardiyovasküler ve tümör hastalıklarının tedavisi için kullanılır. Ek olarak, çalışmalar kaempferolün ayrıca anti-enflamatuar, anti bakteriyel ve viral enfeksiyon ve bağışıklık düzenleyici etkilere sahip olduğunu bulmuştur. Düzenleyici T hücrelerinin inhibitör fonksiyonunu artırabilir, FOXP3'ün ekspresyon seviyesini artırabilir ve AS gibi enflamatuar hastalıkları önleyebilir ve tedavi edebilir. Farmakolojik analiz yoluyla, dogspine dipsacus'ta anti-enflamatuar, antioksidan ve bağışıklık düzenleyici etkilere sahip birden fazla aktif bileşen olduğu ve bunların dogspine dipsacus'un AS üzerinde terapötik etkiler göstermesi için anahtar bileşenler olduğu bulunabilir. Her ilaç bileşeninin kendi hedef proteini vardır. İkisi arasındaki ilişkiyi daha da aydınlatmak için bileşenler ve genler arasında ağ analizi yapılmış ve TNF, EGFR, VEGFA, STAT3, HSP90AA1, PTGS2, MMP2, MMP9, IL2 gibi çok sayıda ana proteinin tanımlanmasıyla sonuçlanmıştır. TNF'nin otoimmün ve enflamatuar hastalıklardaki etki mekanizması hakkında birçok rapor bulunmaktadır ve ilgili terapötik ilaçlar da klinik tedavide iyi bir etkinlikle uygulanmıştır. PTGS2, prostaglandin biyosentezinde hem dioksijenaz hem de peroksidaz olarak görev yapan anahtar bir enzimdir. Genellikle vücudun çeşitli enflamatuar reaksiyonlarına katılır ve enflamatuar faktörlerin salgılanmasını inhibe etme, anti-enflamatuar ve analjezik etki işlevlerine sahiptir. Buna ek olarak, EGFR ve STAT3 gibi genler üzerinde ayrıntılı olarak ele alınmayacak birçok çalışma yapılmıştır. Yukarıdaki analize dayanarak, TNF, EGFR, VEGFA, STAT3, HSP90AA1, PTGS2 gibi genlerin köpek omurgasının AS üzerindeki etkisinde rol oynayan anahtar genler olduğu bulunabilir. Daha sonraki yol zenginleştirme analizi, bu anahtar genlerin esas olarak Toll benzeri reseptör sinyal yollarında ve T hücre reseptörü sinyal yollarında zenginleştiğini ve esas olarak iltihap düzenlemesi, nükleer reseptör aktivitesi ve ligandla aktive edilen transkripsiyon faktörü aktivitesi gibi süreçlerde yer aldığını ortaya koymuştur. Araştırmalar, Toll benzeri reseptörlerin, doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık tepkileri de dahil olmak üzere bağışıklık tepkilerinin önemli başlatıcıları olduğunu göstermiştir. Toll benzeri reseptörlerdeki genetik polimorfizm, ilgili bazı kilit sinyal yollarının işlevsizliğine yol açabilir ve böylece AS'nin enflamatuar yanıtını düzenlemek gibi otoimmün hastalık riskini artırabilir. T hücreleri, enfeksiyonları ve tümörleri ortadan kaldırarak koruyucu bağışıklık oluşturmaya yardımcı olabildikleri veya konakçı hücreleri bozarak bağışıklık ve enflamatuar yanıtları düzenleyebildikleri için bağışıklık yanıtında da önemli bir rol oynar. T hücresi yanıtlarını düzenlemek için antijene özgü T hücresi reseptör sinyallerini tam olarak hedefleyerek, otoimmün hastalıklara yönelik tedavi stratejilerini temelden değiştirmek mümkündür. Özetle, Dogspine Dipsacus'taki β - sitosterol ve kaempferol gibi önemli aktif bileşenler, AS'yi tedavi etmek için TNF, EGFR ve PTGS2 gibi genler aracılığıyla Toll benzeri reseptör sinyalleme ve T hücre reseptörü sinyalleme yolları üzerinde etkili olabilir. Bu, geleneksel Çin tıbbının birden fazla bileşeni, hedefi ve yolu olan hastalıkları tedavi etme özelliklerini yansıtmakta ve veri madenciliği sonuçlarının uygulanması için daha iyi bir teorik temel sağlamaktadır.

Makale, veri madenciliği ve ağ farmakolojisi yöntemlerinin uygulanması yoluyla Şangay Çin Tıbbı Üniversitesi'ne bağlı Guanghua Hastanesi'nde AS için geleneksel Çin tıbbı tedavisinin reçete ve ilaç modellerini özetlemekte ve analiz etmekte ve Gouji Xuduan gibi yaygın olarak kullanılan ilaç kombinasyonlarını keşfetmektedir. Bu ilaç kombinasyonunun moleküler etki mekanizması incelenerek, Gouji Xuduan ile AS'nin çok bileşenli, çok hedefli ve çok yollu tedavisinin özellikleri sezgisel olarak doğrulanmış ve geleneksel Çin tıbbının hastalıkların tedavisindeki benzersiz avantajları yansıtılmıştır. Buna ek olarak, bu çalışmanın bazı eksiklikleri de vardır, çünkü bazı doktorlar geleneksel Çin tıbbını kesinlikle kabul edilen reçeteye göre reçete etmektedir, bu da toplanan reçete verilerini bir dereceye kadar sınırlamaktadır. Bununla birlikte, ağ farmakolojisi analizi, Gouji Xuduan'ın AS tedavisindeki moleküler etki mekanizmasını yalnızca teorik olarak açıklamaktadır ve araştırmayı doğrulamak ve geliştirmek için daha fazla hayvan veya hücre deneyine ihtiyaç vardır.