Danggui polisakkaritleri PI3K/AKT yolunu inhibe ederek düz kas hücre proliferasyonunu ve migrasyonunu engeller
Koroner arter hastalığı (KAH), yüksek insidans oranı ve mortalite ile kardiyovasküler hastalıkların en yaygın türlerinden biridir. Perkütan koroner girişim (PKG), koroner arter hastalığı (KAH) için çok önemli bir minimal invaziv tedavi yöntemidir. PKG, koroner kan akışını etkili bir şekilde iyileştirebilir, anjinayı azaltabilir ve hastaların yaşam kalitesini büyük ölçüde artırabilir. Bununla birlikte, anjiyoplasti sonrası yüksek vasküler restenoz (RS) insidansı genellikle uzun vadeli tedavi etkinliğini etkiler. Önceki çalışmalar, vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC'ler) proliferasyonu ve migrasyonunun anjiyoplasti sonrası vasküler restenoz gelişiminde anahtar faktörler olduğunu göstermiştir. Endotel hasarından sonra, intimadaki VSMC'ler çeşitli büyüme faktörleri, sitokinler ve inflamatuar mediatörlerin etkisi altında kontraktilden sentetiğe dönüşür ve subendometriuma doğru göç eder. Aşırı proliferasyon, neointima oluşumunda önemli bir adımdır. Bu nedenle, VSMC proliferasyonunu ve göçünü etkili bir şekilde inhibe etmek, vasküler restenozun önlenmesi ve tedavisinde kilit bir odak noktası haline gelmiştir. Danggui polisakkaritleri, anti-enflamatuar, anti-tümör ve bağışıklık düzenlemesinde önemli roller oynayan geleneksel Çin tıbbı Danggui'nin ana biyoaktif bileşenleridir. Bununla birlikte, Angelica polisakkaritlerinin anti RS etkisi henüz rapor edilmemiştir. Bu deneyde, insan vasküler düz kas hücrelerini (hVSMC'ler) tedavi etmek için Angelica sinensis polisakkaritleri kullanılmış, VSMC'lerin proliferasyon, migrasyon ve invazyon durumu gözlemlenmiş ve Angelica sinensis polisakkaritlerinin VSMC fonksiyonunu düzenleyen olası moleküler mekanizması araştırılarak vasküler restenozun erken müdahalesi ve tedavisi için stratejiler sağlanmıştır.

Geleneksel Çin tıbbı aktif maddeleri, minimal yan etkileri nedeniyle PCI sonrası vasküler restenozu önlemek için uzun süredir kullanılmaktadır. Angelica sinensis'in ana aktif bileşeni olan polisakkaritler antioksidan, anti-tümör, hematopoetik düzenleme, bağışıklık düzenleme ve nöroproteksiyon gibi çeşitli önemli biyolojik aktivitelere sahiptir. Araştırmalar Angelica polisakkaritlerinin kemik iliği hematopoietik kök hücrelerini düzenleyerek kemik iliği hematopoietik mikroçevresini iyileştirebileceğini bulmuştur. Buna ek olarak, Angelica polisakkaritleri, oksidatif stresi ve hepatosit apoptozunu inhibe ederek aşırı asetaminofenin (APAP) neden olduğu sıçanlarda akut karaciğer hasarını iyileştirebilir. Mekanistik olarak, Angelica sinensis polisakkaritlerinin biyolojik aktivitesi çoklu sinyal yollarını düzenleyerek elde edilebilir. Danggui polisakkaritleri, BNIP3'ü aşağı regüle ederek ve mTOR ve Notch sinyal yollarını aktive ederek sıçan nöral kök hücrelerinin hipoksi kaynaklı apoptozunu ve otofajisini düzenler. Son araştırmalar, Angelica polisakkaritlerinin p38 sinyal yolunu düzenleyerek servikal kanser Hela hücrelerinin büyümesini, göçünü ve istilasını engellediğini bulmuştur. Bununla birlikte, Angelica polisakkaritlerinin vasküler düz kas hücrelerinin çoğalması ve hasarlı kan damarlarının onarımı üzerindeki etkileri ve potansiyel mekanizmaları incelenmemiştir. Bu çalışmada, Angelica polisakkarit serumunun Ang II ve HB EGF'nin in vitro olarak hVSMC'lerin proliferasyonunu, göçünü ve invazyonunu önemli ölçüde inhibe ettiğini bulduk. Ayrıca Angelica sinensis polisakkarit serumunun hVSMC proliferasyonu, migrasyonu ve invazyonu üzerindeki inhibitör etkisinin PI3K/AKT sinyal yolağındaki protein aktivitesini inhibe ederek elde edildiğini gösterdik.
Ang Ⅱ'nin ateroskleroz, hipertansiyon ve vasküler restenoz için bilinen bir patojenik faktör olduğu iyi bilinmektedir. Raporlara göre, yüksek HB-EGF seviyeleri stent restenozunda yüksek risk ile ilişkilidir. Bu çalışmanın sonuçları Ang II ve HB EGF'nin hVSMC'lerin proliferasyonunu, migrasyonunu ve invazyonunu önemli ölçüde indükleyebildiğini göstermiştir. Angelica polisakkaritlerinin Ang II ve HB-EGF tarafından indüklenen hVSMC'lerin proliferasyon, migrasyon ve invazyon seviyelerini önemli ölçüde azaltabildiğini belirtmek gerekir. Ayrıca, hücre yapışma molekülleri ICAM1, VCAM-1, MMP2 ve MMP9 dahil olmak üzere bazı göç düzenleyici proteinler, anormal VSMC göçü için önemli düzenleyici proteinler olarak bildirilmiştir. MMP'ler ， Özellikle MMP2 ve MMP9 vasküler yaralanmadan sonra hızla aktive olur. Bu çalışmanın sonuçları Angelica polisakkarit serumunun Ang II ve HB-EGF stimülasyonu ile indüklenen MMP2 ve MMP9 ekspresyonunu inhibe edebileceğini göstermektedir.
PI3K/AKT sinyal yolağı hücresel bağışıklık, proliferasyon, farklılaşma ve apoptoz süreçlerini kapsamlı bir şekilde düzenler. Önceki çalışmalar PI3K/AKT sinyal yolunun hVSMC proliferasyonu ve migrasyonunun aktive edilmesinde ve vasküler hasar sonrası neointimal hiperplazide önemli bir rol oynadığını bildirmiştir. PI3K/AKT sinyal yolunun aktivasyonu, stent içindeki kan damarlarının restenozuna yol açabilir. Aksine, AKT1 siRNA içeren nanopartikül salgılayan stent, stent içindeki restenozu etkili bir şekilde hafifletebilir. Ortak arter stent implantasyonunun arteriyel modelinde, gefitinib kaplı balon VSMC proliferasyonunu inhibe edebilir ve PI3K/AKT sinyal yolunu baskılayarak hücre apoptozunu teşvik edebilir. Deneyler ayrıca insan pulmoner arter VSMC'lerinin PDGF ile uyarılmasının PI3K'yı aktive edebileceğini bulmuştur. PI3K, AKT'nin aşağı akış ribozomal proteini p7OS6K'yı fosforile ederek ribozom S6 proteinini düzenler, böylece VSMC proliferasyonunu ve göçünü teşvik eder. IGF-1 bu süreci etkili bir şekilde inhibe edebilir ve PDGF'nin VSMC proliferasyonunu ve göçünü PI3K'ya bağımlı bir şekilde indüklediğini gösterir. Zhou ve arkadaşları, in vitro stent implantasyonundan sonra VSMC'lerin mekanik uyarımını simüle etmiş ve fare VSMC'lerine 6 saat boyunca 5% ve 20% potansiyeli yüklemenin PI3K/AKT sinyal yolunu ve aşağı akış GSK'yı aktive edebileceğini bulmuştur. Ek olarak, ginsenosid R1, PI3K/Akt sinyal yolu aracılığıyla VSMC proliferasyonunu, migrasyonunu ve neointimal hiperplaziyi inhibe eder. Bu çalışma, PI3K/Akt sinyal yolu agonisti IGF-1'in Angelica sinensis polisakkarit serumunun hVSMC proliferasyonu, migrasyonu ve invazyonu üzerindeki inhibitör etkisini tersine çevirebileceğini bulmuştur.
Özetle, Angelica polisakkarit serumu Ang II ve HB EGF tarafından uyarılan hVSMC'lerin proliferasyonunu, göçünü ve invazyonunu başarıyla inhibe edebilir. Önemli etki mekanizmalarından biri PI3K/Akt sinyal yolunun aktivitesini azaltmaktır. Bu çalışma, anti vasküler restenoz için yeni bir terapötik strateji sağlamaktadır.