Ağ farmakolojisine dayalı olarak resveratrolün çoklu tümörlere karşı etki mekanizmasının analizi ve in vitro deneysel doğrulaması
Ruixiangsu, Ruixiang cinsi bitkilerden elde edilir ve ilk olarak Çin'de geliştirilen doğal bir tıbbi monomerdir. Antikoagülan özellikleri nedeniyle, şu anda klinik uygulamada esas olarak kardiyovasküler hastalıkların tedavisi için kullanılmaktadır. Buna ek olarak, çok sayıda çalışma daphnetin'in çeşitli tümör hücreleri üzerinde inhibitör etkileri olduğunu göstermiştir. Mekanizmaları arasında MAPK1/2-JNK1/2-Akt yolağı yoluyla meme kanserinin inhibisyonu, Bcl-2/Bax hedefi yoluyla karaciğer kanserinin inhibisyonu, Akt/NF kB yolağı yoluyla akciğer adenokarsinomunun inhibisyonu ve AMPK/Akt/mTOR yolağı yoluyla yumurtalık kanserinin inhibisyonu yer almaktadır. Daphnetin'in anti-tümör etkisinin hedefleri ve yolları bazı ortak noktalara sahiptir. Tümör, insan sağlığını ciddi şekilde tehlikeye atan önemli bir hastalıktır ve görülme oranı her geçen yıl artmaktadır. Bunlar arasında karaciğer kanseri en ölümcül kötü huylu tümördür; Triple negatif meme kanseri, yüksek malignite ve zor tedavi ile bir tür kadın meme kanseridir; Malign glioma, yüksek sakatlık ve ölüm oranlarına sahip nörolojik bir malignitedir. Önceki çalışmalar resveratrolün net anti-tümör etkileri olduğunu göstermiştir, ancak anti-tümör etkileri için ortak hedefler veya yollar olup olmadığı bildirilmemiştir. Bu nedenle, bu çalışma malign glioma, karaciğer kanseri ve üçlü negatif meme kanseri tedavisinde daphnetin'in ortak hedefini veya yolunu ağ farmakolojisi yoluyla tahmin etmeyi ve anti-tümörde daphnetin'in klinik uygulaması için deneysel temel sağlamak amacıyla in vitro olarak doğrulamayı amaçlamaktadır.

Bu çalışmada, ilk olarak P53 yolağının malign glioma, karaciğer kanseri ve meme kanserine karşı daphnetin'in ortak yolu olduğunu bulmak için ağ farmakolojisi analizini kullandık. Bu arada, bu çalışma in vitro doğrulama deneyleri yoluyla resveratrolün 40 ve 80 μg/mL konsantrasyonlarında U-251MG, HepG-2 ve MDA-MB231 hücrelerinin proliferasyonunu önemli ölçüde inhibe ettiğini ve bu üç tümör hücresinde P53 proteininin ekspresyon seviyesini önemli ölçüde artırdığını buldu. P53 önemli bir tümör baskılayıcı gendir ve mekanizmaları temel olarak hücre döngüsünün durdurulması, tümör hücresi yaşlanması ve apoptozun teşvik edilmesi, anjiyogenez ve tümör metastazının engellenmesi ve DNA sentezi, onarımı ve düzenlenmesinin teşvik edilmesini içerir. Araştırma sonuçlarımız, resveratrolün yukarıda bahsedilen üç tip tümör hücresinde P53 ekspresyonunu artırabildiğini ve böylece antikanser etkiler uygulayabildiğini göstermektedir. RRM2, P53 yolunda DNA sentezini ve onarımını düzenleyen anahtar bir enzimdir ve P53 yolunda zenginleştirilmiştir. Çok sayıda çalışma, P53'ün hücre döngüsünü, DNA sentezini ve onarımını düzenleyebildiğini ve RRM2 aracılığıyla tümör hücresi apoptozunu indükleyebildiğini de göstermiştir. Bu nedenle, RRM2 çeşitli kanser tedavileri için önemli bir hedef haline gelmiştir.

Sonuç olarak, 40 ve 80 μg/mL resveratrol ile muamele edilen U-251MG, HepG-2 ve MDA-MB231 hücrelerinde RRM2 proteininin ifadesinin önemli ölçüde azaldığı bulunmuştur. RRM2, ribonükleik asit redüktazın (RR) en önemli alt birimidir ve canlı organizmalarda DNA sentezini ve onarımını katalize eden anahtar bir enzimdir. Güncel araştırmalar RRM2'nin glioma, meme kanseri, karaciğer kanseri ve diğer hastalıklarda yüksek oranda ifade edildiğini ve tümör tedavisinin hedefi olduğunu göstermektedir. Tümör hücrelerinin invazyon ve metastaz yeteneği, ilaç direnci ve hücre döngüsü regülasyonu ile ilişkilidir. RRM2 tirozin serbest radikalleri ve Fe-S grupları içerir, bu nedenle şu anda geliştirilen hedefe yönelik ilaçların çoğu, serbest radikal temizleyiciler, demir şelatörleri, demir analogları vb. gibi bu hedeflere dayanmaktadır. Bazı RRM2 inhibitörleri tümörlerin klinik tedavisinde uygulanmıştır, ancak kan lenfatik sistem metabolik bozuklukları, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu, gastrointestinal reaksiyonlar gibi çeşitli yan etkileri vardır. Ruixiangsu, demir şelasyon işlevine sahip doğal bir bitki etken maddesidir. Önceki çalışmalar Ruixiangsu'nun sıtma parazitlerinde RR aktivitesini ve ekspresyonunu inhibe edebildiğini bulmuştur. Sonuçlarımız ayrıca Ruixiangsu'nun çeşitli insan tümör hücrelerinde RRM2 proteininin ekspresyonunu inhibe edebileceğini göstermektedir. RRM2'nin DNA replikasyonu ve onarımındaki önemli rolü nedeniyle, resveratrolün çeşitli tümör hücrelerini inhibe edebileceği ve RRM2 ekspresyonunu düzenlemesiyle yakından ilişkili olduğu tahmin edilmektedir. Ruixiangsu, tümörlerin tedavisi için yeni bir RRM2 inhibitörü olarak kullanılabilir ve yüksek güvenlik ve geniş dağıtım özelliklerine sahiptir.
Özetle, sonuçlarımız resveratrolün U-251MG, HepG-2 ve MDA-MB231 hücre hatlarının proliferasyonunu inhibe edebildiğini ve P53 ve RRM2 ile iyi bağlanma yeteneğine sahip olduğunu göstermektedir. Resveratrolün çoklu tümörleri inhibe etme mekanizması P53/RRM2 yolağı ile ilişkili olabilir. Ruixiangsu, büyük gelişme beklentileri olan yeni bir RRM2 inhibitörü olarak kullanılabilir.