Resveratrolün endometriyal kanser HEC-1A hücrelerinin proliferasyonu, migrasyonu ve invazyonu üzerindeki etkisi
Endometrial karsinom (EC), kadın üreme sisteminde meme kanseri, akciğer kanseri ve kolorektal kanserden sonra en sık görülen tümördür. Dünyada her yıl yaklaşık 380000 yeni endometriyal kanser vakası görülmekte ve her yıl yaklaşık 89000 kişi endometriyal kanser nedeniyle hayatını kaybetmekte olup, görülme oranı yıldan yıla artmaktadır. Şu anda, endometriyal kanserin spesifik patogenezi hala belirsizdir ve risk faktörleri obezite, metabolik sendrom, hiperlipidemi, diyabet, polikistik over sendromu ve yüksek östrojen durumunun neden olduğu endometriyal hiperplaziye yol açan diğer hastalıklarla ilişkilidir. Erken endometriyal kanser tek başına cerrahi veya adjuvan kemoradyoterapi ile kombine cerrahi ile tedavi edilebilir ve 5 yıllık genel sağkalım oranı 74% ila 91% arasındadır. İlerlemiş veya tekrarlayan endometriyal kanser tanısı konan hastaların prognozu kötüdür ve sağkalım oranı düşüktür; beş yıllık genel sağkalım oranı yaklaşık 15%'dir. Cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ve hedefe yönelik tedavi gibi geleneksel tedaviler pahalıdır ve ciddi yan etkilere eğilimlidir. Tümör nüksü ve metastazının yanı sıra kemoterapi direnci gibi sorunların ortaya çıkmasıyla birlikte, EC'yi tedavi etmek için kolay erişilebilir, düşük yan etkili ve düşük maliyetli alternatif ilaçların bulunmasına acil ihtiyaç duyulmaktadır. Bu nedenle, tümör hücresi proliferasyonu, migrasyonu ve invazyonunun içsel mekanizmalarının anlaşılması, AK hastalarının tedavisinde yeni yöntemlerin keşfedilmesi için büyük değer taşımaktadır.

Kimyasal formülü C14H12O4 olan Piceatannol (PIC), çarkıfelek meyvesi, çarkıfelek çiçeği, beyaz çay ve Japon kaplan çiçeği gibi bitkilerde yaygın olarak bulunan doğal bir polifenolik bileşiktir. Araştırmalar PIC'in resveratrol benzeri anti-tümör, anti-inflamatuar, antioksidan ve bağışıklık düzenleyici etkilere sahip olduğunu ve çok hedefli doğası nedeniyle kanser önleme ve tedavisinde önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Bazı çalışmalar PIC'in kemopreventif aktiviteye sahip olduğunu ve prostat kanseri, kolorektal kanser, meme kanseri, akciğer kanseri, melanom, lenfoma vb. migrasyon ve invazyonunu engelleyebildiğini göstermiştir. Wnt/β - catenin sinyal yolunun anormal aktivasyonu, çeşitli kötü huylu tümörlerin oluşumunu ve gelişimini teşvik edebilir ve hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını düzenleyebilir. Araştırmalar, PIC'in Wnt/β - catenin yolunun bir inhibitörü ve miyelom hücrelerinde apoptozun bir indükleyicisi olarak da hareket edebileceğini bulmuştur. Şu anda, PIC'in endometriyal kanser üzerindeki anti-tümör etkisi hakkında hiçbir araştırma raporu bulunmamaktadır ve endometriyal kanser hücrelerinin etkisine aracılık etme mekanizması hala belirsizdir. Bu deney, endometriyal kanser hücrelerinin proliferasyonu, migrasyonu ve invazyonu üzerindeki etkilerini gözlemleyerek PIC'in ön anti-tümör mekanizmasını keşfetmeyi ve endometriyal kanser tedavisinde yeni stratejilerin araştırılması için teorik ve deneysel temel sağlamayı amaçlamaktadır.

Epitelyal mezenkimal geçiş (EMT), tümör metastazında çok önemli bir süreçtir ve hücrelere güçlü göç ve invaziv embriyonik programlar kazandırır. Normal koşullar altında EMT yara iyileşmesinde önemli bir rol oynarken, anormal durumlarda tümör metastazını teşvik eder. Araştırmalar EMT'nin endometriyal kanser tümör hücrelerinin oluşumu, metastazı, anti apoptoz ve invazyon süreçlerinde rol oynadığını doğrulamıştır. Araştırmalar, ERK/MAPK sinyal yolunun ve PI3K/AKT/mTOR sinyal yolunun EC'de anormal şekilde aktive olduğunu göstermiştir. Normalden maligne hücre dönüşümü sürecinde, EMT PI3K/AKT/mTOR sinyal yolağı tarafından düzenlenirken, Wnt sinyal yolağı tümör hücrelerinde EMT'yi indükler ve böylece tümör invazyonu ve metastazını etkiler. Bu çalışmada, PIC'in endometriyal kanser HEC-1A hücrelerinde epitel benzeri belirteç E-cdaherin'in ekspresyon seviyesini yükseltebildiğini ve Wnt sinyal yolağındaki transkripsiyon inhibitör faktör Slug ve anahtar efektör moleküller β - catenin ve CD44 proteinlerinin ekspresyon seviyelerini düşürebildiğini bulduk. Sonuçlar, PIC'in endometriyal kanser hücrelerinde EMT dönüşümünü indüklemek için Wnt sinyal yolunu inhibe edebileceğini ve böylece HEC-1A hücrelerinin göçünü ve istilasını baskılayabileceğini göstermektedir.
Araştırma raporları, PIC'in tümörleri geriletme, apoptozu indükleme ve anjiyogenez, invazyon, migrasyon ve metastazı inhibe etme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Önceki araştırmamız, PIC'in Wnt/β - catenin sinyal yolunu inhibe ederek üçlü negatif meme kanseri hücre hattı MDA-MB-468'in proliferasyonunu inhibe edebildiğini, hücre döngüsünü bloke edebildiğini ve apoptozu indükleyebildiğini ve iyi bir anti üçlü negatif meme kanseri etkisine sahip olduğunu buldu. Başka bir çalışma, PIC'in Hras kaynaklı AKR fosforilasyonunu, MMP-2 ve fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) aktivitelerini inhibe ederek ve fosfatidilinositol (3,4,5) - trifosfat (PI3K) ekspresyonunu aşağı düzenleyerek meme kanseri MCF-10A hücrelerinin metastazını ve invazyonunu inhibe ettiğini ve anti meme kanseri rolünü oynadığını göstermiştir. Bu çalışmanın in vitro sonuçları, PIC'in endometriyal kanser hücreleri HEC-1A'nın proliferasyonu, migrasyonu ve invazyonu üzerinde önemli bir ilaç konsantrasyonuna bağlı inhibitör etkiye sahip olduğunu bulmuştur. MAPK sinyal yolunun aktivasyonu, tümörlerin oluşumu ve gelişimi ile ilgilidir ve hücre büyümesi, farklılaşması, hayatta kalması ve ölümünün düzenlenmesinde rol oynar. Erk ve p38MAPK proteinleri, MAPK sinyal yolunun anahtar efektör molekülleridir. Yan ve arkadaşları, PIC'in MAPK ve AKT sinyal yollarını etkileyerek Erk1/2 ve Akt proteinlerinin fosforilasyonunu inhibe ettiğini ve böylece RANKL kaynaklı osteoklast oluşumunu ve kemik rezorpsiyonunu baskıladığını bulmuşlardır. Moleküler düzeyde, bu çalışma ayrıca PIC'in HEC-1A hücrelerinde proliferasyonla ilgili proteinler Akt, Erk1/2 ve p38MAPK'nin fosforilasyonunu inhibe ederek endometriyal kanser hücrelerinin proliferasyonunu, migrasyonunu ve invazyonunu etkili bir şekilde baskılayabildiğini göstermiştir.
Özetle, bu çalışmanın sonuçları PIC'in HEC-1A endometriyal kanser hücrelerinin proliferasyonunu etkili bir şekilde inhibe edebileceğini, hücre apoptozunu indükleyebileceğini ve HEC-1A hücrelerinin göç ve invazyon yeteneğini önemli ölçüde azaltabileceğini göstermektedir. Mekanizması, Akt/ERK/MAPK sinyal yolağında Akt, Erk1/2 ve p38MAPK fosforilasyonunun inhibisyonu, invazyon ve migrasyon proteinleri β - catenin, CD44 ve Slug ekspresyon seviyelerinin aşağı regülasyonu ve E-cdaherin protein ekspresyon seviyelerinin yukarı regülasyonu ile ilişkili olabilir. PIC'in endometriyal kanser hücrelerinin proliferasyonu, migrasyonu ve invazyonu üzerinde inhibe edici etkileri olduğu önceden doğrulanmıştır. Bununla birlikte, bu deney sadece hücresel düzeyde ön in vitro çalışmalar yürütmüştür ve anti endometriyal kanser etkisinin spesifik moleküler mekanizmasının in vivo çalışmalarla daha fazla açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.