Chuanxuduan saponin VI'nın uykudan yoksun farelerde nörogenez ve bilişsel işlev üzerindeki iyileştirici etkisi üzerine çalışma
Uyku yoksunluğu (UY), günümüz toplumunda yaygın olarak görülen ve çeşitli nedenlerden kaynaklanan normal uykunun kısmen veya tamamen kaybedilmesi durumunu ifade eder. Uzun süreli uyku yoksunluğu vücutta işlevsel bozukluklara yol açarak nörobilişsel işlev bozukluğuna neden olabilir. Araştırmalar, uyku yoksunluğunun merkezi sinir sistemindeki mikrogliaları aktive ettiğini ve nörotoksik moleküller salgılamalarına neden olduğunu doğrulamıştır. Aktive olan mikroglia, hipokampal nörogenez ve sinaptik plastisite gibi mekanizmalar yoluyla bilişsel işlevi etkiler. Uyku yoksunluğu insanların fiziksel ve ruhsal sağlığını ciddi şekilde etkilemektedir ve göz ardı edilemeyecek bir sosyal halk sağlığı sorunudur. Etkili müdahale ilaçlarının geliştirilmesi büyük bir potansiyele sahiptir.

Asprosaponin VI (ASA VI), geleneksel Çin tıbbı Dipsaci Radix'ten izole edilen ve iyi anti osteoporoz, anti-enflamatuar ve nöroprotektif etkilere sahip bir triterpenoid saponindir. Önceki çalışmalar ASAVI'nin kan-beyin bariyerine etkili bir şekilde nüfuz edebildiğini, mikroglia işlevini düzenlediğini, nöral kök hücrelerin çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik ettiğini ve anti depresyon ve anti demans çalışmalarında iyi farmakolojik aktivite gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu çalışma, ASA VI'nın uykusuz farelerde bilişsel işlev üzerindeki iyileştirici etkisini araştırmış ve ilgili müdahale ilaçlarının geliştirilmesi için bir temel sağlayarak etki mekanizmasını daha fazla araştırmıştır.

Uyku yoksunluğunun bilişsel davranış üzerinde kapsamlı ve derin etkileri olabilir ve çeşitli hastalıkların ortaya çıkmasıyla yakından ilişkilidir. Bu çalışma, uyku yoksunluğunun farelerin kısa süreli hafıza ve uzamsal öğrenme ve hafıza yeteneklerini önemli ölçüde etkilediğini, mikroglia sayısını artırdığını, enflamatuar faktörlerin ekspresyon seviyesini artırdığını ve yetişkin hipokampal nörogenezini engellediğini bulmuştur. Doğal aktif bileşen ASA VI'nın müdahalesi, uykudan mahrum farelerin bilişsel işlevini önemli ölçüde iyileştirirken, hipokampüste pro-enflamatuar sitokinler IL-1 β, TNF - α ve IL-6'nın ekspresyonunu inhibe etmiş, anti-enflamatuar sitokinler IL-4, IL-10 ve nörotrofik faktör BDNF'nin ekspresyon seviyelerini artırmış ve hipokampüste nörogenezi teşvik etmiştir. Bu durum, anti-enflamatuar ve nöroprotektif bir ilaç olarak ASA VI'nın uykusuz farelerde öğrenme ve hafızayı iyileştirme etkisine sahip olduğunu göstermektedir.
Mikroglia, merkezi sinir sisteminden kaynaklanmayan oldukça heterojen bir bağışıklık hücresi türüdür. Bağışıklık gözetiminde ve iç ortamdaki homeostazın korunmasında önemli bir rol oynarlar. Mikroglia uyarıldığında dallarını kısaltır, hücre gövdelerini genişletir ve büyük miktarda pro-inflamatuar sitokin salgılayarak bir bağışıklık savunma durumuna girer. Bu çalışma, uyku yoksunluğunun hipokampüste aşırı mikroglia aktivasyonuna neden olabileceğini ve böylece pro-enflamatuar sitokinlerin IL-1 β, TNF - α ve IL-6'nın aşırı ekspresyonunu artırabileceğini buldu. Uyku yoksunluğu devam ettikçe, bu inflamatuar faktörler kronik nöroinflamasyona yol açabilir ve nöronlarda, astrositlerde, oligodendrositlerde ve diğer beyin hücrelerinde kronik hasara neden olarak sonuçta farelerde bilişsel işlev bozukluğuna yol açabilir. ASA VI müdahalesi, uyku yoksunluğunun neden olduğu farelerin hipokampüsündeki mikroglia sayısındaki ve yüzey alanındaki artışı iyileştirebilir ve dal sayısını artırabilir. Pro-inflamatuar moleküllerin salgılanmasını azaltırken, anti-inflamatuar moleküllerin ve nörotrofik faktörlerin ekspresyonunu da artırmaktadır. Bu sonuçlar, ASA VI'nın uykusuz farelerde bilişsel işlevi iyileştirmesinin olası mekanizmasının, mikrogliaların pro-enflamatuar fenotipini nöroprotektif bir fenotipe dönüştürmek olduğunu düşündürmektedir. Bu nöroprotektif fenotip mikroglia sadece nöroinflamasyonu bastırmak için anti-inflamatuar sitokinler salgılamakla kalmaz, aynı zamanda hasarlı dokuları onarmak ve nöroprotektif işlevler uygulamak için nörotrofik faktörler de salgılar. Bu çalışmanın sonuçları, ASA VI müdahale grubu ile karşılaştırıldığında, LY294002 inhibitör tedavisinin mikroglia morfolojisi ve miktarını, enflamatuar faktörlerin ve nörotrofik faktörlerin ekspresyonunu önemli ölçüde etkilemediğini ortaya koymuştur; bu da uykudan mahrum farelerin hipokampüsünde ASA VI'nın PI3K/Akt sinyal yolundan bağımsız olarak mikroglial fenotipi düzenlediğini göstermektedir. LY294002 grubu ile ASA VI grubu arasında hipokampal enflamatuar faktörlerin ekspresyonunda anlamlı bir fark olmamasına rağmen, LY294002 tedavisi anti-enflamatuar sitokinler IL-4, IL-10 ve nörotrofik faktör BDNF'nin ekspresyon seviyelerini belirli bir ölçüde azaltırken, pro-enflamatuar sitokinler IL-1 β, TNF - α ve IL-6'nın ekspresyon seviyelerini belirli bir ölçüde artırmıştır. Lin Jianan ve arkadaşları ginsenosid CK'nın PI3K/AKT sinyal yolu üzerinden mikroglia aracılı enflamasyonu inhibe ettiğini bildirmiştir. Bu sonuçlar, PI3K/Akt sinyal yolunun mikroglia aracılı nöroinflamasyonun düzenlenmesinde rol oynayabileceğini ve uykudan mahrum farelerde ASA VI aracılı hipokampal inflamasyondaki rolünün daha fazla araştırılması gerektiğini göstermektedir.
Yetişkin hipokampüsünün nörogenezi, beyin plastisitesi ve sinir ağının korunmasında önemli bir rol oynar ve işlevsel bozuklukları depresyon, anksiyete, bilişsel bozukluk ve nörodejeneratif hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli insan hastalıklarına yol açabilir. Beyinde enflamasyon meydana geldiğinde, beyindeki ana nöroimmün hücreler - mikroglia - aşırı aktive olur, yetişkin hipokampüsünde nörogenez seviyelerini önemli ölçüde engelleyen enflamatuar aracılar ve nörotoksik moleküller salgılar, bu da duygusal bozukluklar ve bilişsel işlev bozukluğu riskinin artmasına neden olur. Kemirgenlerin hipokampüsünde yeni oluşan nöronlar esas olarak dentat girusun subgranüler alanından (SGZ) gelir ve bu alan hafızanın oluşumu ve konsolidasyonunda önemli bir rol oynar. Araştırmalar, mikroglia tarafından salınan nöroinflamatuar moleküllerin PI3K/Akt sinyal yolunu inhibe ederek yetişkin hipokampüsünde nörogenezi etkileyebileceğini göstermiştir. Bu çalışmada, PI3K/Akt sinyal yolunun ve uykudan mahrum bırakılmış farelerin hipokampüsündeki yeni nöron sayısının önemli ölçüde inhibe edildiği bulunmuştur. ASA VI müdahalesi, uykudan mahrum farelerin hipokampüsünde PI3K/Akt sinyal yolunu aktive etmiş ve yetişkin hipokampüsünde nörogenezi teşvik etmiştir. PI3K/Akt sinyal yolunun LY294002 ile bloke edilmesinden sonra, hipokampüste yeni üretilen nöronların sayısı önemli ölçüde azalmış ve ASA VI'nın uykusuz farelerde bilişsel işlev üzerindeki iyileştirici etkisi LY294002 tarafından ortadan kaldırılmıştır. Liu ve arkadaşları, ASA VI'nın PI3K/AKT yolunu aktive ederek nöral kök hücrelerin çoğalmasını ve hayatta kalmasını teşvik edebileceğini ve nöronlara farklılaşmalarını destekleyerek nöral kök hücreleri nöroinflamasyonun etkilerinden koruyabileceğini, böylece hipokampal nörogenezi, depresyon benzeri davranışı, anksiyete benzeri davranışı ve kronik nöroinflamasyon modeli farelerde bilişsel işlev bozukluğunu iyileştirebileceğini bildirmiştir. Bu sonuçlar, ASA VI'nın uykusuz farelerde bilişsel işlev üzerindeki iyileştirici etkisinin PI3K/Akt sinyali aracılı nörojenik yola bağlı olduğunu göstermektedir.
Özetle, bu çalışma ASA VI'nın hipokampüsteki mikroglia fenotipini düzenleyerek, BDNF ekspresyonunu artırarak ve PI3K/Akt sinyal yolunu aktive ederek yetişkin hipokampüsünde nörogenezi desteklediğini ve böylece uykudan mahrum farelerde bilişsel işlevi iyileştirdiğini bulmuştur. ASA VI, anti-enflamatuar ve nöroprotektif bir ilaç olarak potansiyel gelişim beklentilerine sahiptir.