Baicalinin kolorektal kanser üzerindeki anti-enflamatuar etkisinin Hedgehog sinyal yolağına dayalı mekanizma çalışması
Kolorektal kanser (KRK) dünya çapında en yaygın malign tümörlerden biridir ve yılda tanı konulan tüm malign tümörlerin yaklaşık 10%'sini oluşturmaktadır. Uzun süreli tekrarlayan kronik enflamatuar infiltrasyon, kolorektal kanserin yaygın bir nedenidir ve bağırsak dokusunun tekrar tekrar uyarılması yoluyla sonunda kolitle ilişkili kolorektal kansere (CAC) dönüşebilir. Bu nedenle, enflamatuar infiltrasyonu kontrol etmek için bilimsel olarak etkili tedavi stratejilerinin araştırılması, kolorektal kanseri önlemenin ve tedavi etmenin önemli bir yoludur. Günümüzde kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi tedavi hastaların sağkalım döngüsünü önemli ölçüde iyileştirmiş olsa da, kemoterapi ve radyoterapinin yan etkileri hastalar tarafından yaygın olarak eleştirilmektedir. Buna ek olarak, hastalar normal şartlar altında kolorektal kanser nüksü veya uzak metastaz yaşayabilir. Bu nedenle, kolorektal kanser için oldukça etkili ve düşük toksisiteli anti-enflamatuar ilaçların araştırılması acildir.

Uzun süreli klinik ilaç takibi ve tedavisi sırasında departmanımız, geleneksel Çin ilacı Huangqin'in bir formül şeklinde, enflamatuar kolorektal kanserin klinik tedavisinde ve enflamatuar kanserin ilerlemesini hafifletmede yaygın olarak kullanıldığını tespit etmiştir. Hastaların bağırsak iltihabı semptomlarını önemli ölçüde iyileştirebilir. Literatür araştırması yoluyla, ana bileşen olarak Huangqin içeren Huangqin kaynağının, Th17 / Treg hücrelerinin sayısını düzenleyerek ve pro-enflamatuar sitokinlerin salınımını inhibe ederek farelerde dekstran sülfat sodyum (DSS) ile indüklenen koliti hafifletebildiği bulunmuştur. Baicalin, geleneksel Çin şifalı bitkisi Scutellaria baicalensis Georgi'den elde edilen flavonoid bir bileşiktir. Modern farmakolojik araştırmalar, baicalinin anti-enflamatuar, antioksidan, anti karaciğer fibrozu, miyokardiyal koruma ve anti-tümör etkileri gibi çeşitli farmakolojik aktivitelere sahip olduğunu göstermiştir. Ana etken maddesi baicalin olan baicalin kapsülleri, klinik olarak akut ve kronik hepatitin yanı sıra kalıcı hepatit için adjuvan tedavi olarak kullanılmaktadır. Son yıllarda, bu doğal aktif bileşenin kolorektal kanser tedavisindeki avantajları, özellikle kolorektal kanserin klinik tedavisi için adjuvan bir ilaç olarak yavaş yavaş kabul edilmiştir. Buna ek olarak, çalışmalar Hedgehog sinyal yolunun kolorektal kanserin enflamatuar dönüşüm sürecinde önemli bir rol oynadığını ve anormal aktivasyonunun kolorektal kanser hücrelerinin çoğalması, göçü ve istilası gibi çoklu süreçleri teşvik edebileceğini göstermiştir. Hedgehog sinyal yolu aktive edildiğinde, Sonic Hedgehog (SHH) ifadesi artar, bu da G proteinine bağlı reseptör (SMO) aktivitesinin inhibisyonunu hafifletir, böylece serin / treonin protein kinazın (SUFU) aktivasyon sürecini hafifletir. Daha sonra, çinko parmak alanları içeren transkripsiyon faktörü (Glioma, Gli1) proteinleri, olgun işleme kompleksleri oluşturmak için çekirdeğe taşınır ve Hedgehog sinyal yolunun aşağı akış hedef gen ekspresyon seviyelerinde bir artışa yol açarak aşırı hücre çoğalmasına neden olur ve anormal tümör çoğalması, metastaz ve invazyon gibi çeşitli patolojik süreçlere yol açar.

Bu nedenle, ön deneylere dayanan bu çalışma, baicalinin anti kolorektal kanser etkisini hem in vivo hem de in vitro seviyelerden sistematik olarak araştırmak ve kolorektal kanserde Hedgehog sinyal yolunun aracılık ettiği baicalinin anti-enflamatuar mekanizmasını keşfetmek için Hedgehog sinyal yolunu giriş noktası olarak alarak insan kolorektal kanseri SW620 hücre modelini ve AOM/DSS ile indüklenen enflamatuar kolorektal kanser modelini kullanmıştır. Amaç, baicalinin anti kolorektal kanserdeki yenilikçi hedeflerini uzunlamasına araştırmak ve klinik tek/sinerjik ilaç kullanımı için zengin bir araştırma temeli sağlamaktır.

Son yıllarda, doğal bitkilerden elde edilen aktif bileşikler yavaş yavaş kanser tedavisinin merkezi aşamasına girmiş ve doğal ürünler kullanılarak enflamatuar kolorektal kanser de dahil olmak üzere çeşitli kötü huylu tümörlerin etkili bir şekilde önlenmesi ve tedavisi için umut verici bir yol sağlamıştır. Baicalin, anti-enflamatuar, anti mikrobiyal enfeksiyon ve anti malign tümör gibi çeşitli işlevlere sahip bitki kaynaklı bir flavonoid bileşiğidir. Esas olarak baicalinden oluşan baicalin kapsülleri şu anda klinik uygulamada akut, kronik ve kalıcı hepatit için adjuvan tedavi olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada, baicalinin Hedgehog sinyal yolunun aktivasyonunu inhibe edebildiğini, böylece SW620 kolorektal kanser hücrelerinin proliferasyonunu baskıladığını, hücre apoptozunu indüklediğini ve inflamatuar faktörlerin infiltrasyonunu inhibe ettiğini bulduk. Bu, baicalinin anti-inflamatuar kolorektal kanser için umut verici bir adjuvan tedavi olabileceğini düşündürmektedir. Ancak, bu çalışmada baicalinin NCM460 hücrelerinin proliferasyonu üzerindeki inhibitör etkisi, yüksek konsantrasyonların ve baicalinin NCM460 hücreleri üzerinde uzun süre maruz kalmasının neden olduğu inhibitör etkilere karşı dikkatli olunması ve bunlardan kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Hedgehog sinyal yolu, son yıllarda keşfedilen ve kolorektal kanserin oluşumu ve gelişiminde rol oynayan önemli bir sinyal yoludur. Bu sinyal yolunda, önemli düzenleyici faktör SMO aktive edildiğinde, SUFU Gli1'den ayrılarak Gli1'in serbest kalmasına ve daha sonra aşağı akış hedef genlerinin transkripsiyonuna izin vererek, kanser hücresi bölünmesi ve hasarlı DNA'nın onarımında rol oynayan onkogen c-Myc'nin ekspresyon seviyesinde bir artışa yol açar. Gli1, Hedgehog sinyal yolunun sonunda aşağı akış hedef genlerini doğrudan düzenleyen önemli bir transkripsiyonel aktivatör ve son kontrol noktası olarak, Gli1'in anormal fonksiyonel durumu, çeşitli aşağı akış hedef faktörlerinin ekspresyon seviyelerinde doğrudan değişikliklere yol açacak ve böylece kolorektal kanser hücrelerinin proliferasyon, apoptoz ve invazyon gibi malign fenotipini etkileyecektir. Bu çalışmada, baicalinin Hedgehog sinyal yolu ile ilgili mRNA ve protein ifadesini kademeli olarak düzenleyebildiğini ve sonuçta terminal kontrol faktörü Gli1'in ifadesini azalttığını bulduk. Bu, baicalinin kolorektal kanserin malign fenotipini kontrol etmesi veya geciktirmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Bununla birlikte, bu kontrol noktasının aşağı akış kanserle ilişkili faktör biyolojisi üzerindeki düzenleyici etkisi hala daha fazla araştırmaya ihtiyaç duymaktadır.
Kolorektal kanser için yerleşik bir risk faktörü olarak, uzun süreli tekrarlayan kronik enflamasyon, enflamatuar faktörler, ROS ve nitrojen maddeler yoluyla dolaylı olarak genetik istikrarsızlığı ve epigenetik modifikasyonları indükleyerek kanser gelişimine yol açabilir. Spesifik olarak, vücut iç/dış yaralanma veya diğer ilgili enflamatuar uyaranlarla karşılaştığında, bağışıklık sistemiyle ilgili enflamatuar hücreleri aktive edecek ve daha sonra hücre dışı matris ile yeni bir enflamatuar infiltrasyon mikro ortamı oluşturmak için IL-1 β, IL-6 ve TNF - α gibi büyük miktarda sitokin salgılayacak ve sonuçta kansere yol açacaktır. Bu çalışmada, yüksek doz baicalinin IL-1 β, IL-6 ve TNF - α inflamatuar faktörlerinin salgılanmasını in vitro ve in vivo olarak azaltabildiğini ve inflamatuar mikroçevredeki değişiklikleri inhibe ederek kolorektal kanser oluşumunu önleyebileceğini düşündürdüğünü bulduk. Literatür raporlarına göre, kolondaki Hedgehog sinyalizasyonunu inhibe etmenin etkisi doğrudan kolorektal epitel hücrelerini etkilememekte, bunun yerine immün düzenleyici sitokin IL-10'un ekspresyonunu indüklemek için stromal hücreler üzerinde etkili olmakta ve böylece inflamatuar bağırsak hasarını inhibe etmektedir. Bu nedenle, bu makalede incelenen enflamatuar faktörler ile Hedgehog sinyal yolu arasındaki içsel ilişkinin hala daha fazla araştırılması gerekmektedir.
Genel olarak, malign tümörlerin tedavisi sırasında tek bir hastalık moleküler hedefini düzenleyerek yeterli anti-kanser etkileri elde etmek zordur. Bu nedenle, klinik uygulamada, kolorektal kanser tedavisinde kemoterapi ilaçlarının etkinliğini artırmak veya toksik yan etkileri azaltmak için genellikle kombinasyon ve sinerjik bir yaklaşım benimsenmektedir. Klasik Hedgehog kaskad sinyal yolunun, kolorektal kanserin hastalık ilerlemesi ve ilaç direnci ile yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir. Buna dayanarak, bu çalışma klinik ihtiyaçlara dayanmakta ve geleneksel Çin tıbbı monomerlerinin etkili bir bileşeni olan baicalinin yukarıda belirtilen klasik yolaklar aracılığıyla kolorektal kanserle mücadeledeki moleküler mekanizmasını açıklamaktadır. Bu, klinik kombinasyon tedavisi için belirli bir temel sağlayacak ve aynı zamanda araştırma grubumuzun gelecekteki araştırma yönü olacaktır.
Ön deneysel araştırmalara dayanarak, bu makale baicalinin kolorektal kansere karşı in vitro ve in vivo anti-enflamatuar mekanizmasını modern farmakolojik yöntemler kullanarak daha da aydınlatmaktadır. Bununla birlikte, kötü huylu tümör oluşumunun karmaşıklığı ve farklı tümör hücresi türleri arasındaki farklılıklar göz önüne alındığında, baicalinin kolorektal kanser üzerindeki in vitro ve in vivo anti-enflamatuar etkileri arasındaki korelasyonun çoklu hücre veya hayvan modellerinde daha kapsamlı bir şekilde araştırılması gerekmektedir. Aynı zamanda, bu çalışma baicalinin kolorektal kanser üzerindeki anti-enflamatuar etkisini Hedgehog sinyal yolunu inhibe ederek ve enflamatuar faktörlerin ekspresyonunu azaltarak doğrulamış olsa da, ikisinin araştırma içeriği nispeten izole edilmiştir ve in vitro ve in vivo etkilerin belirli farklılıkları vardır. İkisi arasındaki "çapraz konuşma" mekanizmasının daha fazla açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Bu araştırmaya dayanarak, araştırma grubumuz bu bilimsel konuda derinlemesine araştırma yapmak için kolorektal kanserle ilgili hastalıkların hayvan modellerini kullanacaktır. Bu makale, kolorektal kanser tedavisinde Hedgehog sinyal yolunun değerinin daha da detaylandırılması için zengin bir bilimsel temel sağlamakta ve ayrıca kolorektal kanser tedavisinde baicalin uygulaması için sağlam bir teorik destek sunmaktadır.