Morinda officinalis'in ateroskleroza karşı mekanizmasının ağ farmakolojisi ve deneysel doğrulamaya dayalı olarak araştırılması
Ateroskleroz (AS), büyük ve orta arterlerin intimasında aterosklerotik plak veya fibröz plak oluşumu ile karakterize yaygın bir kronik kardiyovasküler hastalıktır. Lipidlerin arteriyel intimaya infiltrasyonu aterosklerozun ana patogenezi haline gelmiştir. İntima ve medyada toplanan makrofajlar, köpük hücreleri oluşturmak için hücre zarındaki çöpçü reseptörleri aracılığıyla büyük miktarda oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoproteini (ox LDL) yutar, bu da hücrelerin hücreler arası boşlukta çok sayıda proinflamatuar faktör ve matris metaloproteinaz salgılamasına neden olur, arter duvarında plak birikiminin artmasını teşvik eder, daha sonra stabil olmayan plağa dönüşür ve son olarak miyokard enfarktüsüne ilerler. Bununla birlikte, AS'nin ilerlemesini etkili bir şekilde geciktirmek her zaman akademik topluluğu rahatsız eden zorluklardan biri olmuştur. Son yıllarda, yeni ortaya çıkan popüler tıbbi ve yenilebilir ürün olan Morinda officinalis'in kan lipitlerini düzenlemede ve aterosklerozu iyileştirmede iyi etkileri olduğu kanıtlanmıştır.
Noni olarak da bilinen Morinda citrifolia, Rubiaceae familyasında yer alan Euphorbia cinsine ait bir bitkidir. Anti-enflamatuar, antioksidan ve lipid düşürücü gibi farmakolojik etkileri vardır. Geleneksel Çin tıbbı teorisine göre, Morinda officinalis ekşi ve tatlı bir tada, dengeli bir tıbbi özelliğe sahiptir ve böbrek özünü besleme, yin ve yang'ı dengeleme ve yaşlanmayı geciktirme etkilerine sahiptir. Kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıkları etkili bir şekilde önleyebilir. Bununla birlikte, Hai Ba Ji'nin AS tedavisindeki spesifik mekanizması hala belirsizdir. Morinda officinalis'in esas olarak antrakinonlar, flavonoidler, fenilpropanoidler, fenolik asitler ve diğer bileşenlerden oluşan karmaşık kimyasal bileşimi göz önüne alındığında, geleneksel Çin tıbbının çok bileşenli ve çok hedefli özellikleri doğrultusunda, ağ farmakolojisi Morinda officinalis'in farmakolojik etkilerinin moleküler mekanizmasını açıkça aydınlatmak için kullanılabilir. Son yıllarda, ağ farmakolojisi bilgisayar bilimi, biyoinformatik ve veri madenciliğini entegre eden gelişmekte olan bir disiplin haline gelmiştir. Bir "ilaç etken maddesi hastalık hedef hastalığı" ağı oluşturur ve biyolojik işlevlerini açıklayarak insanların hastalıklar için ilaç tedavisinin mekanizmalarını ve mekanizmalarını daha net bir şekilde anlamalarını sağlar. Bu çalışma, Morinda officinalis'in çeşitli aktif bileşenlerine ve zengin hedeflerine dayanmaktadır ve AS tedavisinde Morinda officinalis'in hedeflerini, biyolojik süreçlerini ve sinyal yollarını tahmin etmek ve analiz etmek için ağ farmakolojisi yöntemlerini kullanmayı amaçlamaktadır. Aynı zamanda, ilaç geliştirme ve AS tedavisi için farmakolojik temel sağlamak amacıyla doğrulama için in vitro deneyler kullanılacaktır.

 

ateroskleroz
AS yaygın bir kardiyovasküler hastalıktır ve hızlı ilerlemesi hastalarda doğrudan miyokard enfarktüsü gibi kötü huylu kardiyovasküler olaylara yol açabilir. Modern tıp, lipid teorisinin hala AS oluşumunun ana mekanizması olduğuna inanmaktadır. Statinler, PCSK9 inhibitörleri ve diğer lipid düşürücü ilaçlar, aterosklerozun ilerlemesini yavaşlatmak için klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, terapötik dozlarda hala ortaya çıkan kas ağrısı ve karaciğer fonksiyon hasarı gibi advers reaksiyonlar nedeniyle, birçok hasta bu ilaçları tolere edememektedir. Bu nedenle AS tedavisi için yeni, daha güvenli ve daha az toksik ilaçların araştırılması olumlu bir öneme sahiptir. Gelişmekte olan bir tıbbi ve yenilebilir ürün olarak Morinda officinalis, geleneksel Çin tıbbının çok hedefli ve çok yollu hastalık tedavisinin tipik özelliklerine uygun olarak çok çeşitli aktif bileşenlere ve farmakolojik etkilere sahiptir. Bu çalışmada, AS tedavisinde Morinda officinalis'in etkili bileşenlerini ve hedeflerini tahmin etmek için ağ farmakolojisi kullanılmış ve Morinda officinalis'in PPAR γ sinyal yolu aracılığıyla hücre içi kolesterol akışını desteklediğini doğrulamak için THP-1 türevi bir makrofaj modeli oluşturulmuştur.

Çeşitli veri tabanları taranarak, flavonoidler, fenilpropanoidler ve fenolik asitler dahil olmak üzere 59 bileşiğin esas olarak AS tedavisinde terapötik bir rol oynadığı bulunmuştur. Son yıllarda, çok sayıda araştırma raporu flavonoidlerin SA tedavisinde önemli bir rol oynadığını ve bitki tıbbının ana aktif bölgeleri olduğunu göstermiştir. Sahib ve arkadaşları, Morinda officinalis'in meyvesindeki kateşin, kuersetin ve kaempferol içeriklerinin sırasıyla 53,68 mg/g, 7,4 mg/g ve 6,4 mg/g olduğunu ve bilinen ilk üç aktif flavonoid arasında yer aldığını tespit etmiştir. Bu üç bileşen kan lipit anormalliklerinin düzenlenmesinde ve aterosklerozun geciktirilmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, Yixin Tongmai granüllerinin ana bileşeni olan kateşinlerin PPAR γ yolunu doğrudan aktive edebileceğini ve moleküler yerleştirme ve in vitro ve in vivo deneyler yoluyla AS'yi iyileştirebileceğini bulmuştur. Quercetin, Morinda officinalis'te önemli bir oranda olmak üzere çeşitli bitkilerde yaygın olarak bulunur. Jia ve arkadaşları ile Li ve arkadaşları, kuersetinin yüksek yağlı diyetle indüklenen Apoe -/- fare AS modelinin torasik aortundaki plak içeriğini önemli ölçüde azaltabildiğini bildirmiştir. Mekanizma, ATP bağlayıcı kaset taşıyıcı A1'in (ABCA1) artan ekspresyonu ile ilgilidir. Araştırmalar, kaempferolün güçlü anti-enflamatuar aktiviteye sahip olduğunu ve PI3K/AKT/Nrf2 yolunu aktive ederek aterosklerozun ilerlemesini geciktirebileceğini doğrulamıştır.

Daha sonra, GO zenginleştirme analizi, Morinda officinalis'in esas olarak hücrelerdeki membran reseptörleri ve nükleer reseptörler gibi biyolojik fonksiyonları düzenlediğini ortaya koymuştur; KEGG sinyal yollarının zenginleştirme analizi, AS'nin Morinda officinalis ile tedavisinin, PPAR sinyal yolunun bunlardan biri olduğu lipid metabolizması ile ilgili sinyal yollarıyla ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Araştırmalar, lipid metabolizmasıyla ilgili sinyal yollarının, özellikle de PPAR sinyal yolunun, hücre zarındaki lipid taşıyıcıları ve çekirdekteki reseptörlerle yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. Hepimizin bildiği gibi PPAR'lar çekirdekte bulunan klasik nükleer reseptörlerdir. PPAR'lar ikinci haberci sinyalini aldıktan sonra, aşağı yönlü transkripsiyon faktörlerini aktive ederek hücre zarındaki kolesterol taşıyıcılarının ekspresyonunu artırır, böylece hücrelerde kolesterol birikimini azaltır ve makrofajların köpük hücrelerine dönüşmesini önler. Dolayısıyla PPAR sinyal yolu, lipid çekirdeklerinde köpük hücrelerinin oluşumunun azaltılmasında ve AS'nin geciktirilmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Ayrıca, PPARG geni de bu çalışmada bileşen hedef ağının çekirdek ağında önemli bir düğümdür.

Yukarıdaki ağ farmakolojik analizine dayanarak, bu çalışma in vitro aterosklerotik plaklardaki köpük hücrelerini simüle etmek için THP-1 türevi makrofajlar oluşturmuştur. Morinda officinalis THP-1 türevi makrofajlara müdahale ettikten sonra, hücre içi kolesterol içeriğinin önemli ölçüde azaldığı ve hücrelerdeki PPAR γ ifadesinin önemli ölçüde yukarı regüle olduğu bulunmuştur. Inada ve arkadaşları ile Nerurkar ve arkadaşları, Morinda officinalis'in lipid düşürücü etkisini hayvan deneyleri ile doğrulamışlardır. Klinik bir çalışmada, Morinda officinalis'in ağır sigara içen bireylerde serum LDL seviyelerini önemli ölçüde azaltabildiği ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerini artırabildiği bulunmuştur. Son zamanlarda, Chong ve arkadaşları Morinda officinalis'in termal olarak oksitlenmiş palmiye yağı diyetiyle indüklenmiş AS sıçan modelinin aortundaki lipid plaklarını önemli ölçüde azaltabildiğini doğrulamıştır, ancak spesifik mekanizma aydınlatılmamıştır. Daha önce, Lee ve arkadaşları Morinda officinalis meyvesinin kurutulmuş tozunu 70% metanol ile ekstrakte etmiş ve C2C12 iskelet kası hücrelerinde PPAR γ reseptörlerini uyarabildiğini bulmuşlardır. Bu deneysel rapor bizim sonuçlarımızla tutarlıdır. Bu çalışma, Morinda officinalis'in THP-1 türevi makrofajlardan kolesterol akışını teşvik edebileceğini ilk kez buldu ve ağ farmakolojisi ile birlikte, PPAR γ sinyal yolunu aktive ederek ters kolesterol taşıma (RCT) etkisini öngördü. RCT'nin lipid anormalliklerini düzenlediği ve in vivo AS'yi iyileştirdiği önemli mekanizmalardan biri, kolesterolün hücre zarındaki çöpçü reseptörleri aracılığıyla hücrelerden aktarılması ve daha sonra apolipoprotein A, apoE ve plazmadaki diğer proteinlere bağlanarak metabolizma için karaciğere taşınmasıdır. Daha sonra safra asitlerine dönüştürülür ve vücuttan atılır, böylece lipid metabolizması anormallikleri iyileştirilir. Makrofaj membranında önemli bir çöpçü reseptörü olan ABCA1, yukarı akış nükleer transkripsiyon faktörü PPAR γ tarafından hassas bir şekilde düzenlenir ve hücre içi kolesterolün RCT süreci yoluyla hücre dışı alana taşınmasından sorumludur. Bu çalışmada, ABCA1'in ifade düzeyi PPAR γ'nın aktivasyonu ile artmıştır. PPAR γ inhibitörü GW9662 kullanıldığında, THP-1 türevi makrofajlarda ABCA1 reseptör ifadesinin artış eğilimi engellenmiş ve hücre içi kolesterol içeriğinde önemli bir azalma olmamıştır, bu da PPAR γ'nın aracılık ettiği ABCA1'in hücre içi kolesterol taşınmasının ana taşıyıcısı olduğunu göstermektedir. Benzer şekilde, kuersetin, baicalin ve dihidromirisetin PPAR γ/ABCA1 sinyal yolunu aktive ederek RCT'yi teşvik edebilir ve anti AS etkiler gösterebilir. Bu nedenle, Morinda officinalis PPAR γ sinyal yolunu aktive ederek THP-1 türevi makrofajlardan kolesterol çıkışını teşvik edebilir.

Özetle, Morinda officinalis dengeli tıbbi özellikleri ile tatlı ve ekşi bir tada sahiptir. Böbrek özünü besleyebilir, yin ve yang'ı dengeleyebilir ve kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıkları önleyebilir. Bu çalışma, Morinda officinalis'in AS tedavisindeki mekanizmasını ortaya çıkarmak için in vitro deneylerle birlikte ağ farmakolojisini kullandı ve ilk kez Morinda officinalis'in THP-1 türevi makrofajlardan kolesterol akışını teşvik edebileceğini ve PPAR γ sinyal yolunu aktive ederek RCT'yi teşvik edebileceğini gösterdi. Dolayısıyla, bu çalışma Morinda officinalis ile AS'nin etkili bir şekilde önlenmesi ve tedavisi için yeni bir farmakolojik mekanizma sağlamaktadır. Bununla birlikte, bu çalışmanın bazı sınırlamaları bulunmaktadır: (1) TCMSP veri tabanı Morinda officinalis bitki ilacını içermediğinden, aktif bileşenlerinin taranmasına yardımcı olmak için CAMUP veri tabanı ve SwissADME veri tabanı kullanılmıştır. Geleneksel Çin tıbbı bileşenlerini birlikte taramak için birden fazla veri tabanı kullanan çalışmalar olmasına rağmen, farklı veri tabanlarındaki aktif bileşenlerin tarama kriterleri farklıdır, bu nedenle tarama güvenilirliği açısından daha fazla doğrulamaya ihtiyaç vardır; (2) Bu çalışmada hastalıklarla ilgili 5 veri tabanı taranmış ve sonuçlar her veri tabanındaki AS hedeflerinin sayısında önemli farklılıklar olduğunu göstermiştir; bu farklılıklar her veri tabanında yer alan hastalık türlerindeki farklılıklarla ilgili olabilir; (3) İn vitro deneylerin sonuçlarına dayanarak, araştırma grubumuz in vivo deneyler perspektifinden Morinda officinalis tarafından RCT'nin teşvik edilmesi ve AS'nin geciktirilmesi için daha eksiksiz bir deneysel temel sağlamak üzere bir AS hayvan modeli oluşturacaktır.