Artesunat'ın Tip 2 Diyabetli Sıçanlarda Dalak Fibrozisini Hafifletme Mekanizması TGF - β/Smad Yolağına Dayanıyor
Tip 2 diyabet (T2DM) kronik bir metabolik hastalıktır. T2DM'nin görülme oranı artmaya devam ederken, dünyada insan sağlığını tehdit eden üçüncü kronik hastalık haline gelmiştir. Ayrıca, gençlerde görülme oranı ve prevalansı dünya çapında artış göstermektedir. Zamanında tedavi edilmezse, diyabet hastalarının ömrünü kısaltacak bir dizi ciddi hastalık ve hedef organ hasarı ortaya çıkacaktır. T2DM hastalarında yüksek kan şekeri seviyeleri oksidatif strese ve yüksek inflamatuar faktör seviyelerine neden olduğunda, dalak hücresi apoptozuna ve immün fonksiyon bozukluğuna yol açarak sonuçta dalak hasarına neden olabilir. Aynı zamanda, aşırı inflamatuar yanıt dalak fibrozisine neden olabilir ve kolajen liflerinin çoğalması dalak kan akışını daha da kısıtlayarak hastalarda geri dönüşü olmayan hasara neden olabilir. Ancak, şu anda T2DM hastalarında dalak hasarını ve fibrozisi önlemek ve tedavi etmek için etkili bir yöntem bulunmamaktadır. Bununla birlikte, dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF - β) ve onun ana yolu olan TGF - β/Smad, fibrozis ilerlemesiyle yakından ilişkilidir. Çalışmalar, TGF - β/Smad'ın pulmoner fibroz, renal fibroz, karaciğer fibrozu ve pankreatik fibroz gibi çeşitli organlardaki fibroz süreçlerinde önemli bir düzenleyici rol oynadığını göstermiştir. Bununla birlikte, dalak fibrozisi ile ilişkili olup olmadığına dair yurtiçi ve yurtdışında az sayıda rapor bulunmaktadır.
Bir Çin bitkisel ilacı olan artemisinin'den elde edilen doğal bir seskiterpen lakton bileşiği olan Artesunat (ART), antimalaryal ajanlar için birinci basamak tedavi ilacıdır. Son yıllarda yapılan araştırmalar ART'nin anti-tümör, bağışıklık düzenleme, anti-virüs, anti-fibrozis ve diğer etkilere sahip olduğunu da ortaya koymuştur. Araştırma grubunun ilk araştırmalarında, ART'nin sadece diyabet sıçanlarının kan şekerini düşürmekle kalmadığı, aynı zamanda böbrek, akciğer fibrozu ve oksidatif stres üzerinde de önleyici bir etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, ART'nin T2DM'nin dalak dokusu ve fibrozu üzerinde bir etkisi olup olmadığı araştırılmamış ve ilgili mekanizması ortaya çıkarılmamıştır. Bu nedenle, bu deney T2DM sıçan modeli oluşturarak ART'nin T2DM sıçanlarının dalak yapısı ve fibrozu üzerindeki etkisini gözlemlemektir. Ve bunun TGF - β/Smad yolağı ile ilişkili olup olmadığını araştırmaktır.

Dalak, insan vücudundaki en büyük bağışıklık organıdır ve işlevleri temel olarak kan filtrasyonu, kırmızı kan hücreleri, antijenlerin ve yabancı cisimlerin yaşlanması ve bağışıklık tepkisini içerir. T2DM bir grup metabolik hastalıktır ve uzun süreli hiperglisemi oksidatif strese ve birden fazla organda hasara neden olabilir. Oksidatif stres koşulları altında, dalak dokusunda anormal sitokinler üretilerek dalak büyümesine ve fibrozise yol açarak hastalarda dalak hasarına neden olur. Dalak dokusu fibrozise uğradığında, merkezi arterin intiması kalınlaşır ve çevresindeki kolajen lifleri çoğalarak dalak sinüzoidlerinin genişlemesini sınırlar ve kan depolama işlevinde azalmaya yol açarak yetersiz kan akışına ve orijinal fizyolojik işlevlerinde hasara neden olur. Araştırma grubunun ön araştırması, T2DM sıçanlarının 50 mg/kg ART konsantrasyonunda karaciğer toksisitesine neden olmadan ilaç etkilerini etkili bir şekilde uygulayabildiğini ortaya koymuştur. Bu nedenle, deneyin nihai konsantrasyonu olarak belirlenmiştir. Bu deneyde, bir SD sıçan modeli oluşturulmuş ve T2DM tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir ilaç olan metformin pozitif kontrol olarak kullanılmıştır. HE boyaması, T2DM sıçanlarında dalağın merkezi arterinin kalınlaştığını ve dalak kordonu kenarının dar olduğunu göstermiştir. İlaç tedavisinden sonra dalak yapısı düzelmiştir. Masson boyaması, DM grubunda merkezi arter ve ven etrafındaki kolajen liflerinin CON grubuna kıyasla arttığını, her ilaç grubunda mavi lif birikiminin azaldığını ve farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğunu göstermiştir; bu da bir dereceye kadar ART'nin dalak yapısı ve fibrozis üzerinde koruyucu bir etkisi olduğunu düşündürmektedir.
Fibrozis ilkesi, enflamasyon, anormal artış ve dokularda hücre dışı matrisin (ECM) aşırı birikiminin neden olduğu organ parankimal hücrelerinin nekrozunun patolojik sürecidir ve bu da renal fibroz, pulmoner fibroz, karaciğer fibrozu vb. dahil olmak üzere T2DM'nin yaygın bir semptomudur. Dokularda ne kadar fazla fibröz bağ dokusu olursa, hücrelerin ölmesi o kadar kolay olur ve sonuçta organ yetmezliğine yol açar. Fibrozis mekanizması temel olarak TGF - β/Smad yolağı ile ilişkilidir. TGF - β fibroziste önemli bir faktördür, hücre büyümesini ve apoptozu düzenler, üç alt tipi vardır. Bunlar arasında TGF - β 1 en güçlü aktiviteye sahiptir ve fibrozis sürecinde önemli bir rol oynar. Bir yandan ECM üretimini teşvik eder ve kendi sinyal yolu aracılığıyla fibrozisi indükler. Öte yandan, matriks metaloproteinazların (MMP'ler) üretimini inhibe edebilir ve kolajen artışını teşvik ederek fibrozu şiddetlendirebilir. Rekombinant insan protein ailesi (smad ailesi üyesi), Smad2, Smad3, Smad5 gibi aktive edilmiş tipler ve esas olarak smad7 dahil olmak üzere inhibitör tipler dahil olmak üzere TGF - β'nın aşağı akış anahtar reseptör protein ailesidir. TGF - β sinyalinin önemli bir negatif düzenleyicisi olan Smad7, reseptör aktivitesini bloke ederek, reseptör degradasyonunu indükleyerek veya Smad2/3-DNA bağlanmasına müdahale ederek fibrozu inhibe edebilir. Diyabetli hastalarda doku fibrozu oluştuğunda, TGF - β 1 ekspresyonu artar ve özellikle Smad2 ve Smad3'e bağlanır. Smad7 inhibe edilir, bu da hücre zarından çekirdeğe sinyal iletimini artırır, böylece fibrozu teşvik etmek için aşağı akış hedef genini aktive eder. Araştırmalar, TGF - β/Smad yolu aktive edildiğinde, aşağı akış hedef geni Collagen I'in de doku birikiminde artacağını ve böylece doku fibrozunun derecesini ağırlaştıracağını göstermektedir.
Zhang ve arkadaşları, yüksek doz çinkonun dalak fibrozisini önleyip tedavi edebildiğini ve bunun mekanizmasının dalak dokusunda TGF - β, Kolajen I ve α - düz kas aktin (α - SMA) içeriğini azaltarak ve böylece ECM yıkımını artırarak sağlanabileceğini bulmuştur. Bazı araştırmacılar da TGF - β/Smad sinyal yolağının diyabet hedef organ fibrozisi sürecinde rol oynadığını bulmuştur. Tedaviden sonra, Kolajen I, TGF - β, Smad2, Smad3 ekspresyonunu azaltarak diyabet hedef organ fibrozisini iyileştirebilir. Bu deneyde, immünohistokimya, Western blot ve qRT PCR ile DM grubu sıçanların dalak dokusunda TGF - β 1, Smad2 ve Kolajen I içeriğinin CON grubuna göre önemli ölçüde daha yüksek olduğu, Smad7 ekspresyonunun ise azaldığı bulunmuştur. TGF - β 1, Smad2 ve Kolajen I'in protein ve mRNA ekspresyon seviyeleri önemli ölçüde azalmış ve Smad7 içeriği, yukarıdaki sonuçlarla tutarlı istatistiksel farklılıklarla her ilaç grubunda önemli ölçüde artmıştır.
Özetle, ART sadece T2DM sıçanlarının kan şekeri seviyesini düşürmekle kalmaz, aynı zamanda T2DM sıçanlarının dalak indeksi, dalak ağırlığı ve dalak yapısındaki değişiklikler için de büyük umutlara sahiptir. Ayrıca ART'nin T2DM sıçanlarında dalak fibrozisinin önlenmesi ve tedavisinde belirli bir rolü olduğunu ve kombinasyon grubunun etkisinin daha önemli olduğunu ve mekanizmasının da TGF - β / Smad sinyal yolunun inhibisyonu ile ilgili olabileceğini ortaya koymaktadır. tip 2 diyabet sıçanlarında dalak hasarı ve fibrozisin ilaç tedavisi çalışması için teorik bir temel sağlar.