Ağ Farmakolojisine Dayalı COVID-19 Tedavisinde Qingfei Paidu Dekoksiyonunun Maddi Temeli ve Mekanizması Üzerine Çalışma
Aralık 2019'dan bu yana, Çin'in yeni koronavirüs pnömonisi (COVID-19) salgını hızla gelişti ve Dünya Sağlık Örgütü COVID-19'u uluslararası endişe kaynağı olan bir halk sağlığı acil durumu (PHEIC) ilan etti. Ulusal Sağlık Komisyonu tarafından yayınlanan Yeni Koronavirüsün Neden Olduğu Pnömoni Tanı ve Tedavi Planına (Deneme Versiyonu 5) göre, COVID-19'un yaygın klinik belirtileri ateş, öksürük, miyalji, halsizlik (yorgunluk) ve sindirim sistemi semptomları, dispne ve diğer semptomlardır. Görüntüleme incelemelerinde akciğer BT'si farklı evrelere göre farklı görüntüleme özellikleri göstermektedir. Bunlar arasında, ağır vakalar her iki akciğerde yaygın lezyonlarla kendini gösterir, "beyaz akciğerler" olarak görünür, genellikle bronşiyal şişme işareti ve vasküler geçiş eşlik eder.

Geleneksel Çin tıbbına göre, pnömoninin viral enfeksiyonlarının çoğunluğu soğuk patojenlerin neden olduğu dış kaynaklı ateşli hastalıklardan kaynaklanmaktadır. Soğuk Hasarı Üzerine İnceleme'de kış, cilt yüzeyine zarar veren soğuk patojenlerin en sık görüldüğü mevsimdir. Soğuk doğası ve soğuğun bir yin patojeni olması nedeniyle yang qi'ye kolayca zarar verebilir. Bu nedenle, soğuk patojenler yang qi'yi inhibe ederek wei yang'ın durgunlaşmasına yol açabilir ve serbest kalmasını önleyebilir. Tifo ateşi sendromunun ana belirtileri arasında ateş ve titreme, güçlü baş ağrısı, terleme eksikliği ve dalgalı nabız yer alır. Dış soğuk patojen şiddetliyse veya vücudun yang qi'si yetersizse, soğuk patojen doğrudan vücuda nüfuz ederek dalak ve böbreklere zarar verebilir ve titreme, uzuvlarda soğukluk, titreme, ishal vb. semptomlar oluşturabilir. Sarı İmparator'un İç Kanonunda, yaygın ve oldukça bulaşıcı olan "dış ateş" "salgın ülser" olarak adlandırılır. Etiyoloji açısından, "salgın ülser" anormal şans hastalığı olarak kabul edilir. "Çeşitli Hastalıkların Kökenleri ve Belirtileri Üzerine İnceleme" şöyle der: "İçinde bulunduğumuz dönemde hastalıklardan muzdarip olanlar ilkbaharda soğuk yerine ılık, yazın soğuk yerine sıcak, sonbaharda sıcak yerine serin ve kışın sıcak yerine soğuk olmalıdır. Zaman zaman kendilerine has özellikleri yoktur. Onlar yıl boyunca benzer hastalık oranlarına sahip olanlardır." "Su Wen - Ci Fa Lun" da benzer bir söyleme sahiptir ve şöyle der: "Beş salgın hastalığın geldiğini duyduğumuzda, büyüklükleri ne olursa olsun hepsi enfeksiyona karşı hassastır ve benzer semptomlara sahiptir." Genel olarak en yaygın "dış kaynaklı ısı hastalıklarının" da bulaşıcı olduğuna inanılır, ancak bulaşıcılıkları bir dereceye kadar değişir. Ateş genellikle salgınlara neden olmaz. Sıcak salgını "eksojen ateş" arasında salgınlara neden olabilen oldukça bulaşıcı hastalıklar sınıfına aittir.

Ulusal Geleneksel Çin Tıbbı İdaresi, COVID-19 ile enfekte pnömoni hastalarını tedavi etmek için Qingfei Detox Decoction kullanımını pilot olarak uygulamış ve iyi terapötik etkiler elde etmiştir. Qingfei Detoks Dekoksiyonu, Han Hanedanlığı döneminde Zhang Zhongjing'in "Soğuk Hasarı ve Çeşitli Hastalıklar Üzerine İnceleme" adlı eserinde tarif edildiği gibi, soğuk patojenlerin neden olduğu eksojen ateşli hastalıkların tedavisi için çeşitli klasik formüllerin optimize edilmiş bir kombinasyonudur. Qingfei Detoksifikasyon Dekoksiyonunun COVID-19 tedavisindeki etki mekanizmasının tam olarak aydınlatılmadığı ve geleneksel Çin tıbbı formüllerinin karmaşık bileşimi ve çok sayıda hedefi nedeniyle, bu çalışmada geleneksel Çin tıbbı formüllerinin bilinen biyoaktif bileşenlerini ve hedeflerini sistematik ve bütünsel bir bakış açısıyla keşfetmek için ağ farmakolojisi yöntemleri kullanılmaktadır. Ayrıca, ağ topolojisi analizi, moleküler yerleştirme, GO zenginleştirme analizi ve KEGG yolağı zenginleştirme analizine dayanarak, Qingfei Detoksifikasyon Dekoksiyonunun COVID-19 tedavisindeki etki mekanizması analiz edilmiş ve COVID-19'un Qingfei Detoksifikasyon Dekoksiyonu ile tedavisi için teorik bir temel sağlanmıştır.

İstatistiklere göre, COVID-19 hastalarının 82%'si öksürük ve 31%'si nefes darlığı ile başvurmaktadır, bu da hastalığın ana bölgesinin akciğerlerde olduğunu göstermektedir. Hastaların 11%'sinin kas ağrısı ve 8%'sinin baş ağrısı yaşaması, hastalığın ikincil bölgesinin solunum yollarında olduğunu göstermektedir. Sarı İmparator'un İç Kanonu, "dış kaynaklı ateşin" altı patojenik faktörün hissedilmesi nedeniyle ana semptom olarak ateşle karakterize edilen bir hastalık türü olduğuna inanmaktadır. Ateş, tifo ve sıcak hastalıklarının yanı sıra sıcak çarpması, sıtma ve dizanteri gibi diğer hastalıklar da "eksojen ateş" kategorisine girmektedir. "Su Wen - Re Lun" kitabı şöyle der: "Bir kişinin yaralanması soğuktan kaynaklandığında, buna hastalık sıcağı denir. Isı ölümcül olmasa da, hem soğuktan hem de hastalıktan etkilenenler ölümden muaf olmayacaktır." Bu, bir ateşin adının semptomlarına dayandığını ve yüksek ısı yoğunluğunun yang qi'nin kaçamamasından kaynaklandığını, bunun da terleme ve dağılmayla sonuçlandığını gösterir. "Su Wen - Qi Qi Tong Tian Lun "da, "soğuk nedeniyle arzunun hareket gibi, günlük yaşamın şok gibi ve havanın yüzer gibi olduğu" tartışılmaktadır. "Ling Shu - Sui Lu Lun "da ise "soğuk cildin acil olmasına ve diz sisteminin kapanmasına, gözeneklerin tıkanmasına ve bloke olmasına neden olur ve yang enerjisi kaçamaz ve yüzeyde toplanır, bu nedenle ateş görülebilir" denilmektedir. Soğuk ve sıcak hastalıkların yaralanmasına ek olarak, soğuk patojenler cildi, kasları ve kemikleri istila ettiğinde, cilt soğuk ısısı, kas soğuk ısısı ve kemik soğuk ısısı gibi semptomlar olacaktır ve uyumlu organlara emildiklerinde ilgili değişiklikler meydana gelebilir." Bu, COVID-19 hastalarının klinik belirtilerinin geleneksel Çin tıbbında soğuk patojenlerin neden olduğu dış ısı tanımıyla tutarlı olduğunu göstermektedir.

Qingfei Detox Decoction formülünün analizine göre, "Maxing Ganshi Decoction" ve "Shegan Mahuang Decoction" değiştirilerek ve kesilerek yapılır. Ma Xing Gan Shi Tang esas olarak ateş, şişkinlik, ağrı, öksürük, soğuk algınlığı durgunluğu ve hatta toksinlerin neden olduğu tıkanıklık gibi semptomların tedavisinde kullanılır. Klinik uygulamalar bu formülün salgın virüslerle mücadelede önemli klinik etkilere sahip olduğunu göstermiştir. She Gan Ma Huang Tang, akciğerleri ısıtma ve diürezi teşvik etme, qi'yi azaltma ve balgamı ortadan kaldırma ve soğuk balgam durgunluğunu, akciğer durgunluğunu ve boğaz tıkanıklığı sendromunu tedavi etme etkilerine sahip bir balgam söktürücüdür. Klinik uygulamalar bu formülün trakeal inflamasyon, astım, pulmoner inflamasyon vb. üzerinde iyi klinik etkilere sahip olduğunu kanıtlamıştır.

Bu makale, Qingfei Detoksifikasyon Kaynağının kana karışan etkili bileşenlerini keşfetmek için ağ farmakolojisi araştırma yöntemlerini kullanmakta, bir "aktif bileşen hedefi" interaktif ağ diyagramı oluşturmakta, Qingfei Detoksifikasyon Kaynağının 302 aktif bileşenini ve 32 hastalık ortak etkili hedefini taramakta ve 28 önemli biyolojik süreci ve 144 önemli yolu içeren ağ topolojisi analizine dayalı 10 önemli etkili bileşik ve 5 önemli hedef elde etmektedir. Qingfei Detoksifikasyon Kaynağının COVID-19 tedavisindeki mekanizması, hedefler ve sinyal yolları perspektifinden açıklanmaktadır. Önemli ölçüde etkili 10 bileşik arasında, kuersetin iyi balgam söktürücü ve öksürük bastırıcı etkilerin yanı sıra belirli bir anti astım etkisine sahiptir; Luteolin, anti-enflamatuar, anti alerjik, ürik asit düşürücü, anti-tümör, antibakteriyel, antiviral vb. gibi çeşitli farmakolojik aktivitelere sahiptir. Esas olarak öksürük bastırma, balgam sökme, anti-enflamatuar, ürik asit düşürme ve kardiyovasküler hastalıkların tedavisi için klinik olarak kullanılır. Diğer çalışmalar, luteolinin şiddetli akut solunum sendromu (SARS) koronavirüsünün S2 proteinine bağlanarak virüsün konak hücrelere girmesini engellediğini göstermiştir; Naringenin, anti-enflamatuar, antioksidan, antikanser, anti-tümör, antiviral ve anti fibrotik etkiler gibi çeşitli farmakolojik aktivitelere sahiptir; Yaygın bir flavonoid bileşiği olan Kaempferol, anti enfektif, antienflamatuar, anti-kanser ve diğer etkilere sahiptir; Beta sitosterol, kolesterol düşürücü, öksürük giderici, balgam söktürücü, tümör önleyici ve doku onarıcı etkilere sahiptir ve kronik bronşitte yaygın olarak kullanılır. Anti-enflamatuar mekanizması, PGE2, bradikinin ve histamin gibi enflamatuar aracıların aktivitesini inhibe etmenin yanı sıra serbest hücre göçünü baskılamayı içerir. Stigmasterol veya sterol olarak da bilinen stigmasterol, anti-enflamatuar, antioksidan, antikanser ve kolesterol düşürücü etkileri de dahil olmak üzere güçlü fizyolojik ve yüzey aktivitelerine sahip bir bitki sterolüdür. Scutellaria baicalensis, Çin'de uzun bir tıbbi kullanım geçmişine sahiptir. Baicalein ve wogonin, Scutellaria baicalensis'in antibakteriyel ve antiviral etkilere sahip, oksijensiz radikalleri temizleyen, antioksidan, ateş düşürücü, analjezik, anti-enflamatuar ve bağışıklık fonksiyonunu düzenleyici etkileri olan ana aktif bileşenleridir. İzorhamnetin öksürük ve balgam giderici etkilere sahipken, nobiletin antifungal, anti alerjik, anti inflamatuar, antikanser, anti trombotik, anti epileptik, anti koagülasyon, anti kolinesteraz ve diğer etkilere sahiptir. Moleküler kenetlenme deneyinde, Qingfei Detoksifikasyon Kaynatmasındaki önemli etkili bileşen kuersetin, COVID-19 tedavisi için anahtar hedef TPGS2 ile iyi kenetlenme göstermiştir, bu da Qingfei Detoksifikasyon Kaynatmasında bulunan bileşiklerin potansiyel anti COVID-19 etkilerine sahip olabileceğini göstermektedir. Qingfei Detoks Decoction'ın kilit hedefleri düzenlemedeki rolünü daha fazla aydınlatmak için, bu çalışma GO zenginleştirme analizi yoluyla beş kilit hedef belirledi. Bunlar arasında, hidrojen peroksit sentaz I ve II (PTGS1 ve PTGS2) esas olarak hemoglobin bağlanmasını ve dioksijenaz aktivitesini düzenler, enflamatuar tepkilere katılır ve pro-enflamatuar aracıları geliştirir; İndüklenebilir nitrik oksit sentaz (NOS2), nörotransmisyon, antimikrobiyal ve anti-tümör aktivitesi dahil olmak üzere çeşitli süreçlerde biyolojik bir aracı olarak hareket edebilir; Peroksizom proliferatör aktive reseptör (PPARG) çeşitli enflamasyonlarda önemli bir rol oynar. PPARG, nükleer faktör kappa B (NF - κ B) ve aktivatör protein dahil olmak üzere çeşitli transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini inhibe edebilir, böylece hücrelerin anti-enflamatuar tepkisini düzenler ve çeşitli hastalıklarda koruyucu bir rol oynar; Mitojenle aktive olan protein kinaz 14 (MAPK14), hücre çoğalması, farklılaşma, transkripsiyonel düzenleme ve gelişme gibi çeşitli süreçlerde yer alan ve enflamatuar sitokinlerin düzenlenmesini ve aktivasyonunu destekleyen MAP kinaz ailesinin bir üyesidir. Temel hedeflerin yol analizi yoluyla, ana yolun, ilgili reseptörler aracılığıyla NF - κ B, MAPK ve C/EBP dahil olmak üzere aşağı akış yollarını aktive eden, antimikrobiyal peptitlerin, sitokinlerin ve kemokinlerin ekspresyonunu indükleyen ve hem akut hem de kronik enflamatuar yanıtlarda önemli bir rol oynayan IL-17 ile ilgili sinyal yolunu içerdiği bulunmuştur; Mycobacterium tuberculosis'in hava yoluyla ve dolaşım sistemi yoluyla vücudun diğer bölgelerine bulaştığı, esas olarak akciğerlere saldırdığı, fagozomların olgunlaşmasına, antijen sunumuna, hücre apoptozuna ve konakçı bağışıklık sistemine müdahale ettiği ve kalıcı veya gizli enfeksiyonlar oluşturduğu tüberkülozla ilgili yol; Önemli bir sitokin olan tümör nekroz faktörü (TNF), apoptoz ve hücre sağkalımının yanı sıra enflamasyon ve bağışıklık da dahil olmak üzere çeşitli hücre içi sinyal yollarını indükleyebilir; Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) sinyal yolu, hücre çoğalması, farklılaşması ve göçü dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevlerde rol oynayan ERK, JUN, P38 ve ERK5 gibi hücre dışı sinyalle ilgili kinazlar tarafından düzenlenir; Th17 hücre farklılaşma yolu, hücre dışı mikroorganizmaların ve otoimmün hastalıkla ilgili süreçlerin bağışıklık tepkisinde rol oynar, bağışıklık ve konakçı koruması için çok önemli olan IL-17 ekspresyonunu düzenler; Ptx ve ACT, boğmaca ile ilgili sinyal yolunda Bordetella pertussis'in ana protein toksinleridir ve birden fazla aşağı akış yolunu inhibe edebilir; İnsan Sitomegalovirüsü (HCMV), β - herpesvirüs ailesine ait, insan sitomegalovirüs enfeksiyonu sinyal yolunda zarflı bir çift sarmallı DNA virüsüdür. PI3-K/AKT yolağının aktivasyonunu indükler.

Qingfei Detoksifikasyon Dekoksiyonu, sitokin reseptör bağlanması, antioksidan aktivite, fosfataz bağlanması, hem bağlanması, MAP kinaz aktivitesi, protein fosfataz bağlanması, peroksidaz aktivitesi ve oksidoredüktaz aktivitesi gibi biyolojik fonksiyonlar yoluyla metabolizma, transkripsiyon ve enflamatuar yanıt gibi fizyolojik süreçleri düzenleyebilir. Ayrıca, IL-17, TNF, MAP ve Tüberküloz gibi ilgili sinyal yolakları aracılığıyla anti-enflamatuar ve bağışıklık düzenleyici etkiler gösterebilir. Bu çalışmada, Qingfei Detox Decoction'ın farmakolojik mekanizmasını önceden doğrulamak için ağ farmakolojisi ve biyoinformatik yöntemleri kullanılmış ve Qingfei Detox Decoction'ın çok yönlü işbirliği yoluyla birden fazla bileşen, hedef ve yolaktan COVID-19'un oluşumuna ve gelişimine müdahale ettiği moleküler düzeyde açıklanmıştır.