Yabancı nikotinamid mononükleotid hammadde düzenlemeleri nelerdir?

Beta-nikotinamid mononükleotid (NMN) mevcut "Netflix" hammaddesidir. Devlet Piyasa Denetleme ve Düzenleme İdaresi (SAMSAR), "13. Ulusal Halk Kongresi'nin Dördüncü Oturumunun 1067 Sayılı Tavsiye Kararına Yanıt "ında, NMN ve ilgili ürünlerle ilgili temel araştırmaları desteklemekte ve NMN ve ilgili ürünlerin standartlaştırılmış gelişimine rehberlik etmektedir.
Şu anda Çin'de dolaşımda olan NMN ürünleri çoğunlukla sınır ötesi e-ticaret modunda satılmaktadır ve pazarın gelişmesiyle birlikte, giderek daha fazla bilimsel araştırma yönü söz konusu olmaktadır. Aşağıda, pazar ölçeğini, hammadde bileşimini, yabancı düzenlemeleri, etkinlik iddialarını, güvenliği vb. tanıtacağız ve ayrıca tüketicilerin NMN'nin yurtdışındaki gelişimini daha net anlamalarını umuyoruz.
1. ABD pazar araştırma şirketi (GlobeNewswire) verilerine göre 2022 yılında küresel NMN hammadde pazarı satışlarının 280 milyon ABD doları olduğu tahmin edilmektedir ve 2028 yılına kadar NMN hammadde satışlarının yıllık bileşik büyüme oranı 10,0% olan 496 milyon ABD dolarına ulaşacağı öngörülmektedir [1]. Başlıca tedarikçiler arasında GeneHarbor, Herbalmax, Japon Shinkowa ve EffePharm bulunmaktadır. Bu dört firmanın hammaddelerinin toplam payı 83%'lik bir pazar payına ulaşmıştır.

AiMedia Veri Merkezi'nin verilerine göre, NMN'nin en büyük tüketici pazarı olan Çin'de, NMN içerikli gıdaların pazar büyüklüğü 2020 yılında 5,106 milyar yuan'a ulaşarak yıllık 34,87%'lik bir büyüme kaydetmiştir ve sektörün nispeten hızlı bir büyüme oranıyla 2023 yılında yaklaşık 70,25%'lik bir büyüme oranıyla 27,013 milyar yuan'a tırmanması beklenmektedir [2]. Pazar büyüklüğü ve büyüme oranı aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.

Yukarıdaki veriler, mevcut hammadde tedarikçilerinin temelde Çinli şirketlerden olduğunu göstermektedir; bu da Çin hammaddelerinin küresel kapsamda büyük bir rekabet avantajına sahip olduğunu tam olarak ortaya koymaktadır. Temel araştırmamızın sürekli derinleştirilmesiyle, Çin'den ihraç edilen temel bir besin takviyesi hammaddesi çeşidi haline gelebilir ve aynı zamanda Çin'in sağlıklı gıda "yurtdışına açılma" stratejisinin somut bir uygulaması haline gelebilir. Buna ek olarak, Çin'in pazar büyüklüğü de dünyanın en büyüğüdür ve bu da NMN'nin gelecekte yeni bir gıda bileşeni veya sağlıklı gıda bileşeni olarak kullanılması durumunda tüketicilerin ihtiyaçlarını daha iyi karşılayabileceğini tam olarak göstermektedir.
2. Hammadde içeriği β-nikotinamid mononükleotid (NMN), riboz ve nikotinamidden türetilen bir nükleotiddir.NMN, nikotinamid adenin dinükleotidin (NAD +) öncü maddesidir.
Çalışmalar, memelilerin doğrudan NAD+ alamadığını ve vücuttaki NAD+ homeostazını korumak için memelilerde NAD+ biyosentezinin esas olarak NAM ve nikotinamid ribonükleik asit (NRNA) gibi öncülleri içeren nikotinamid iyileştirme yoluna dayandığını göstermiştir [3].
Şu anda, nikotinamid ribonükleik asidin öncüleri esas olarak şu iki bileşiği içermektedir: β-nikotinamid mononükleotid (NMN) ve nikotinamid ribozid (NR) ve bunlara karşılık gelen yapısal formüller aşağıda gösterilmiştir.

Yukarıdaki yapısal formülden, NMN'nin NR'den sadece bir fazla fosfat grubuna sahip olduğu ve diğer yapıların aşağı yukarı aynı olduğu görülebilir. NR'nin hücreye girdikten sonra nikotinamid nükleozid kinazlar (NRK'ler) tarafından NMN'ye dönüştürüldüğü gösterilmiştir.
Memelilerde NMN, Nampt tarafından katalize edilen Nikotinamid'den (Nam) üretilir ve daha sonra NMN, NAD+ üretmek için Nikotinamid mononükleotid adenozin transferaz (Nmnat) tarafından katalize edilir.
Hücre dışı NMN'nin hücre içi hepatosite girmesi için nikotinamid ribozide (NR) defosforile edilmesi gerekir. Hücre içine girdikten sonra NR, Nikotinamid ribozid kinaz (NRK1) tarafından fosforile edilerek NMN oluşturulur ve bu NMN daha sonra ATP ile birleştirilerek NAD+ üretilir.
NMN, NAD+ substratına bağlı enzim Sirt1'in (histon deasetilaz, susturma düzenleyici protein olarak da bilinir) aktivasyonu, hücre sağkalımının ve ölümünün düzenlenmesi ve redoks durumunun korunması gibi fizyolojik işlevlerini yerine getirmek için insan vücudunda NAD+'ya dönüştürülür. [4].
NMN'nin hazırlanması için mevcut yöntemler iki ana kategoriye ayrılabilir: kimyasal sentez ve biyolojik yöntemler. Kimyasal sentez yöntemi daha önce çalışılmıştır ve esas olarak hammadde olarak nikotinamid, tetraasetil riboz vb. kullanılarak farklı sentetik adımlarla sentezlenir. Kimyasal sentez yöntemi ile karşılaştırıldığında, NMN'nin biyolojik yöntemle hazırlanması basit teknik yol, uygun çalışma, yeşil çevre koruma ve düşük üretim maliyeti avantajlarına sahiptir.
Şu anda, NMN'nin enzimatik sentezi esas olarak nikotinamid fosforibosil pirofosfat (PRPP) ve nikotinamid fosforibosiltransferaz (Nampt veya Namprt) tarafından katalize edilen substratlar olarak nikotinamid ile NMN üretimine dayanmaktadır. NMN verimi, yapay yollarla NAMPT mutasyonu oluşturularak veya sentezin verimli dönüşümünü gerçekleştirmek için NAMPT içeren genetiği değiştirilmiş bakteriler kullanılarak artırılabilir [5].
3. Yabancı düzenlemeler β-nikotinamid mononükleotid (NMN) ve nikotinamid mononükleozid (NR) NAD+'nin öncü maddeleridir. Gıda bileşenleri veya besin takviyesi bileşenleri olarak, yabancı düzenlemelerdeki gereklilikleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Görüldüğü üzere NR temel olarak AB, ABD ve Japonya'da gıda bileşeni olarak onaylanmıştır ve B3 vitamini (niasin) kaynağına eşdeğerdir.NMN Japonya ve ABD'de gıda bileşeni olarak düzenlenmiştir.NMN/NR Kanada'da doğal sağlık ürünü olarak düzenlenmiştir.
Ayrıca şu anda FDA'dan Yeni Diyet Bileşeni (NDI) için başvuruda bulunan ve aşağıda gösterildiği gibi FDA'nın web sitesinde görülebilen birçok Çinli şirket bulunmaktadır [6].

Görüleceği üzere 1234 ve 1240 numaralı başvuruların her ikisi de NMN başvurusudur ve FDA bu başvuruya buna göre yanıt vermiştir.
Ayrıca, ABD'de pazarlanan bir dizi NMN ürünü olduğunu görüyoruz. Bu durum, aşağıda gösterildiği gibi yapı/işlev iddialarına ilişkin FDA başvuru belgelerinde görülebilir [7].

Bu bilgi, diyet takviyelerini düzenleyen ABD yönetmeliklerinin bir özelliği olan NDI uygulamasıyla çelişiyor gibi görünmektedir. FDA'nın NDI başvurularına ilişkin düzenlemelerine göre, 15 Ekim 1994 tarihinden önce ABD'de pazarlanan bileşenler NDI başvurusu yapılmadan doğrudan pazarlanabilir. Onaylayamıyorsanız, bir NDI başvurusunda bulunabilirsiniz. Bu nedenle, birçok şirket bu bileşenin 15 Ekim 1994'ten önce ABD pazarında satıldığını düşünebilir, bu nedenle NDI başvurusu yapmalarına gerek yoktur.
4. İşlevsel İddialar Son yıllarda, NMN'nin biyolojik işlevleri üzerine artan sayıda çalışma yapılmıştır [8,9-18], örneğin: yaşa bağlı patofizyoloji ve hastalık koşullarının iyileştirilmesi, yaşa bağlı fizyolojik düşüşün önemli ölçüde azaltılması, hücresel enerji durumunun, sinir sisteminin ve beyin bilişinin (Alzheimer) vb. iyileştirilmesi ve kalp hastalığı, diyabet ve diğer birçok hastalık durumunun iyileştirilmesinde iyi sonuçlar göstermiştir. Aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi düzenlenmiştir.

Swanson Health Products, NMN için ABD FDA'dan [19] bir ekran görüntüsü aşağıda gösterilen bir yapı/fonksiyon uygulaması indirdik:

Çeviri aşağıdakileri iddia etmektedir: (1) NMN, NAD+ öncüsüdür ve hücresel sağlık için gereklidir. (2) Enerji metabolizması. (3) Sağlıklı kan şekeri seviyelerini ve metabolik fonksiyonu destekleyebilir. Bununla birlikte, ilgili işlevsel iddiaların çoğu hayvan deneylerinden gelmektedir, bu nedenle NMN'nin, insan doğrulaması ve diğer kapsamlı çalışmalar da dahil olmak üzere daha sonraki tam doğrulama ile doğrulanması gereken bazı ilgili etkilere sahip olduğu yalnızca geçici olarak belirtilebilir.
5. Güvenlik ve Klinik Araştırma Yukarıda belirtildiği gibi, güvenlik gıdanın önemli bir göstergesidir ve NR tüm dünyadaki büyük ülkelerde ve bölgelerde bir gıda bileşeni olarak onaylanmıştır, bu nedenle güvenliği kanıtlanmıştır ve yeni bir bileşen olarak NMN, Japonya'da bir gıda bileşeni olarak onaylanmıştır ve diğer ülkelerde ve bölgelerde diyet takviyelerinin bir bileşeni olarak kullanılabilir, bu da güvenliğinin doğrulandığı anlamına gelir. Yeni bir bileşen olarak NMN, Japonya'da gıda bileşeni olarak onaylanmıştır ve diğer büyük ülke ve bölgelerde diyet takviyesi bileşeni olarak kullanılabilir, bu da güvenliğinin bir dereceye kadar doğrulandığını gösterir.
Bununla birlikte, insanlar üzerinde hala güvenlik verileri eksikliği vardır ve dünya çapında NMN ile ilgili birçok klinik çalışma güvenlik ve diğer ilgili fonksiyonel değerlendirmeleri içermektedir. Dünya çapında NMN içeren klinik çalışmaların bir listesini derledik ve sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Yukarıda belirtilen 28 klinik çalışmadan görülebileceği gibi, 10 klinik çalışma güvenlilikle ilgilidir. NMN'nin güvenlik verilerinin de yakın gelecekte sunulacağına inanılmaktadır.
Özetle, NAD+'nin öncü maddeleri olan β-nikotinamid mononükleotid (NMN) ve nikotinamid mononükleozid (NR), son birkaç yıldır sadece araştırma kuruluşları için bilimsel araştırma malzemeleri olarak satılmakta ve pahalıya mal olmaktadır.
Son yıllarda, NMN'nin insan vücudundaki emilimi ve aktivitesi belirli biyoteknolojilerle artırılmış ve üretim maliyeti düşürülmüştür. Hayvan deneyleri, geniş etkinlik yelpazesini önceden doğrulamış ve yabancı ülkelerde diyet takviyeleri alanında yavaş yavaş ortaya çıkmaya başlamıştır, ancak insanlar üzerindeki deneysel verilerin eksikliği, temel araştırma verileri için henüz kapsamlı bir destek sağlamamıştır.
It is believed that with the continuous development of global clinical research experiments, it will gradually be recognized by the government departments of the United States, the European Union and other countries. As a major country in the production of NMN raw materials, in addition to the accumulation of basic research data, it will gradually become a reality for NMN to become a new food ingredient and health food ingredient, so that it can better serve the Chinese consumers and satisfy the people’s pursuit of a healthy and beautiful life. References: 1. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/14/2479548/0/en/Nicotinamide-Mononucleotide-NMN-Size-Share-Growth-2022- 2028-Latest-Developments-Revenue-Gross-Margin-Key-Players-Market-Drivers-Challenges-Trends-Distributors-Customers-and-Forecast. html.2. https://www.iimedia.cn/c1020/77260.html.3.RAJMAN L, CHWALEK K, SINCLAIR D A. Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence [J]. Cell Metab, 2018, 27(3): 529-47.4. ZHAO Juan, ZHANG Jian, YU Zhijian et al. Progress in the study and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Food Science and Technology, 2018, 43(4): 257-262.5. Yu Hanxiao, Zhu Mengjia, Shi Sweetie et al. Research progress on synthesis and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Shandong Chemical Industry, 2022, 51(8):104-106.6. https://www.fda.gov/food/new-dietary-ingredients-ndi-notification-process/submitted-75-day-premarket- notifications-new-dietary-ingredients.7.https://www.regulations.gov/search?filter=Nicotinamide%20Mononucleotide.8.Mills K F, Yoshida S , Stein L R, et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age – associated physiological decline in mice [J]. Cell Metab, 2016, 24(6): 795-806.9. Li J, Bonkowski M S, Moniot S, et al. A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein – protein in-teractions during aging [J]. Science, 2017, 355(6331):1312-1317.10. Kiss T, Nyúl-Tóth Á, Balasubramanian P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes neurovascular rejuvenation in aged mice: transcriptional footprint of SIRT1 activation, mitochondrial protection, anti -inflammatory, and anti-apoptotic effects [J]. GeroScience, 2020, 42(2): 527-546.11. Lu L, Tang L, Wei W, et al. Nicotinamide mononucleotide improves energy activity and survival rate in an in vitro model of Parkinson’s disease [J]. Exp TherMed, 2014, 8(3): 943-950.12. Park J H, Long A, Owens K, et al. Nicotinamide mononucleotide inhibits post – ischemic NAD+ degradation and dramatically ameliorates brain damage following global cerebral ischemia [J]. Neurobiol Dis, 2016, 95: 102-110.13. Yamamoto T, Byun J, Zhai P, et al. Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+synthesis, protects the heart from ischemia. protects the heart from ischemia and reperfusion [J]. Plos One, 2014, 9(6): e98972.14. Revollo J R, Körner A, Mills K F, et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme [J]. Cell Metab, 2007, 6(5): 363-375.15. Uddin G M, Youngson N A, Doyle B M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates the impact of maternal obesity in mice: comparison with exercise [J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 15063.16. Song J, Li J, Yang F, et al. Nicotinamide mononucleotide promotes osteogenesis and reduces adipogenesis by regulating mesenchymal stromal cells via the SIRT1 pathway in aged bone marrow [J]. Cell Death Dis,2019, 10(5): 336-347.17.Lin J B, Kubota S, Ban N, et al. NAMPT – mediated NAD+ biosynthesis is essential for vision in mice [J]. Cell Rep, 2016, 17(1): 69-85.18. Guan Y, Wang S R, Huang X Z, et al. Nicotinamide mononucleotide, an NAD+ precursor, rescues age -associated susceptibility to AKI in a sirtuin 1-dependent manner [J]. J Am Soc Nephrol, 2017, 28(8): 2337-2352.19. https://www.regulations.gov/document/FDA-2021-S-0024-0665.