Baicalin, Meme Kanseri Hücrelerinin Büyümesini ve Metastazını Engellemek için Rho ROCK-MLC Yolunu Düzenler
Meme kanseri, geleneksel Çin tıbbı kategorisinde "meme taşı", "meme taşı çıbanı" vb. olarak bilinir. Kadınlar arasında en sık görülen kötü huylu tümörlerden biridir. Son yıllarda görülme oranı artmakta ve başlangıç yaşı gittikçe gençleşerek kadın sağlığı için ciddi bir tehdit oluşturmaktadır. Meme kanseri erken tarama, cerrahi, kemoradyoterapi ve diğer teknolojilerde önemli ilerlemeler kaydetmiş olsa da, ilerlemiş meme kanserinin sistemik metastazı için güvenli ve etkili ilaçların klinik eksikliği şu anda klinik tedavinin zorluğu ve aynı zamanda meme kanseri hastalarının ana ölüm nedenlerinden biridir. Geleneksel Çin tıbbı ve aktif bileşenlerinin meme kanseri metastazını önleme etkisine sahip olduğu ve meme kanseri metastaz ilaçlarının araştırma noktalarından biri haline geldiği bildirilmiştir. Baicalein, geleneksel Çin tıbbı Scutellaria baicalensis'in ana biyoaktif bileşenlerinden biridir ve hem in vitro hem de in vivo çalışmalarda anti-tümör, anti-inflamatuar, anti kardiyovasküler hastalık ve antibakteriyel aktivitelere sahip olduğu kanıtlanmıştır. Son yıllarda baicalein, tümör hücrelerinin çoğalmasını inhibe edebildiği veya düşük toksik kanser hücrelerinin apoptozunu ve otofajik hücre ölümünü indükleyebildiği için, özellikle meme kanserinin metastazını inhibe edebildiği için giderek daha fazla dikkat çekmiştir. Meme kanseri dokusunda anormal şekilde aktive olan RhoA ve ROCK, aşağı akış MLC'nin fosforilasyonunun artmasına neden olarak hücre göçüne ve istilasına yol açar. Bu çalışmanın amacı, insan meme kanseri ksenograft tümörünün çıplak fare modelini oluşturmak, baicaleinin in vivo meme kanserinin büyümesi ve metastazı üzerindeki etkisini gözlemlemek ve ROCK aracılı hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesine katılan ve insan meme kanseri MDA-MB-231 hücrelerinin göçünü engelleyen baicalein mekanizmasını araştırmaktır.

Scutellaria baicalensis kökünün etkili bir ekstresi olan Scutellaria baicalensis ekstresi, çeşitli kanserlerde anti-kanser yeteneğini göstermiştir. Bazı çalışmalar, baicaleinin meme kanseri hücrelerinin apoptoz ve otofajisini indüklemek için PI3K/AKT sinyal iletimini inhibe edebileceğini ve MMP-2 ve MMP-9 ekspresyonunu inhibe ederek meme kanseri hücrelerinin invazyon ve göç yeteneğini etkileyebileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, baicaleinin anti-tümör etkisi klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır ve meme kanseri hücre göçünün inhibisyonunun spesifik mekanizması henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu çalışmada, insan meme kanseri ksenograft tümörünün çıplak fare modelinde, baicaleinin meme kanseri in situ tümör ve akciğer metastazının büyümesini inhibe edebildiği ve inhibitör etkisinin paklitakselden daha az olduğu, ancak ağırlık üzerinde önemli bir etkisi olmadığı gözlenmiştir, Çıplak farelerin karaciğer ve böbrek fonksiyonları, baicaleinin meme kanserinin önlenmesi ve tedavisi için nispeten güvenli olabileceğini göstermektedir; bu da baicaleinin çıplak farelerde meme kanserinin akciğer metastazını inhibe ettiğine dair önceki in vivo araştırma sonuçlarıyla tutarlıdır.

Tümör hücrelerinin göç yeteneği, tümör metastazının ana nedenlerinden biridir ve hücre göçü Rho ailesi genleri tarafından düzenlenir. Hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesini, hücre yapışmasını ve hücre hareketini düzenleyerek kanser metastazına katılırlar. Bireysel veya toplu tümör hücrelerinin göçü, hücre dışı matrisin (ECM) yeniden şekillenmesini ve komşu hücreler ve bazal bağ dokusu hücreleri ile dinamik rekombinasyonu, sinyal proteinlerini ve hücrelerin ECM'ye yapışmasını koordine etmek için hücre iskeleti ile ilgili iskele bileşenlerini içeren bu karmaşık süreçte önemli bir adımdır. Bu çalışmada, baicaleinin MDA-MB-231 hücrelerinin göçü üzerinde inhibe edici bir etkiye sahip olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmanın deneysel sonuçlarına benzer şekilde, baicaleinin MMP-9 proteininin ekspresyonunu baskılayarak MDA-MB-231 hücrelerinin proliferasyonunu ve migrasyonunu inhibe edebileceğine dair raporlar bulunmaktadır.

RhoA ailesi proteinleri hücre göçü ve hareketinde düzenleyici bir rol oynar. RhoA, Ras süper ailesindeki küçük moleküler ağırlıklı G protein üyelerinden biridir ve esas olarak hücre iskeletini etkileyerek tümör hücresi invazyonu ve metastazının düzenlenmesinde rol oynar. Rac1, hücre büyümesini ve hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesini düzenleyebilen Rho ailesi Rac alt ailesinin bir üyesidir. Hücre döngüsü, hücreler arası yapışma ve aktin ağı aracılığıyla hücre hareketliliğinin düzenlenmesi dahil olmak üzere birçok hücresel sürecin çok işlevli bir düzenleyicisidir. Rho ilişkili protein kinaz (ROCK), AGC (PKA/PKG/PKC) serin treonin kinaz ailesine ait bir kinazdır. RhoA'nın aşağı akış hedef efektör molekülüdür ve esas olarak hücre iskeletine etki ederek hücre şeklinin ve hareketinin düzenlenmesine katılır. Sıçan ROCK'un, aşağı akış miyozin hafif zinciri MLC'yi fosforile ederek stres lifi oluşumunu ve yapışkan plakları indükleyen Rho'nun ilk efektörü olduğu bulunmuştur. Şu anda, iki fare ROCK izoformu, ROCK1 ve ROCK2, tanımlanmıştır. Deneyimizde, baicaleinin tek başına veya spesifik ROCK inhibitörü Y-27632 ile birlikte kullanıldığında, hücrelerin hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesini değiştirebileceğini, hücre göçünü inhibe edebileceğini ve ROCK1, Rac1 ve RhoA'nın protein ekspresyon seviyelerini baskılayabileceğini ve ayrıca MLC'nin fosforilasyonunu inhibe edebileceğini bulduk. Bu, baicaleinin kanser hücresi göçünü inhibe etmesinin Rho ROCK-MLC yolağı ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

Özetle, baicalein çıplak farelerde insan meme kanseri hücresi MDA-MB-231 xenograft tümörünün tümör büyümesini ve akciğer metastazını inhibe edebilir ve belirgin bir hepatorenal toksisitesi yoktur. Ayrıca, baicalein, Rho ROCK-MLC yolunu düzenleyerek hücre iskeleti proteinlerinin ekspresyonunu etkileyebilir ve böylece meme kanseri hücrelerinin göçünü inhibe edebilir.