Morus alba'nın diyabet periferik nöropatisi tedavisindeki potansiyel mekanizmasının ağ farmakolojisi ve moleküler kenetlenmeye dayalı olarak araştırılması
Diyabet periferik nöropatisi (DPN), diyabetin kronik komplikasyonları içinde en sık görülen ve en kolay ihmal edilen hastalıklardan biridir. Kronik hiperglisemi ve mikroanjiyopati ile karakterize kronik, senkron ve ilerleyici distal simetrik bir polinöropatidir. Epidemiyolojik araştırma, diyabetli ergenlerin yaklaşık 26%'sinin ve yetişkinlerin 46%'sinin periferik nöropatiye sahip olacağını, bunun da bir dereceye kadar ağrı, ayak ülseri ve amputasyon riskini artırdığını; depresyon oluşumunu şiddetlendirdiğini, hastaların yaşam kalitesini düşürdüğünü ve toplum üzerindeki ekonomik yükü artırdığını ortaya koymuştur. Bu hastalığın patogenezi karmaşıktır ve kronik yüksek glikoz koşulları altında poliol yolunun aktivasyonu, ileri glikasyon son ürünlerinin (AGE'ler) birikimi, protein kinaz C'nin (PKC) aktivasyonu, hekzozamin biyosentez yolunun aktivasyonu gibi faktörlerle yakından ilişkili olabilir, Oksidatif stresin aşırı ekspresyonu, immün hasar, inflamatuar yanıtlarda ilgili faktörlerin ve yolakların aktivasyonu, nörotrofik faktörlerin eksikliği, vasküler hasar ve poli ADP riboz polimerazın (PARP) aktivasyonu, MAPK yolağının aktivasyonu, Hedgehog (Hh) yolağının inhibisyonu ve Wnt yolağının inhibisyonu. Günümüzde, diyabet periferik nöropatisini önlemek veya tersine çevirmek için kabul görmüş bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Batı tıbbı çoğunlukla yaşam tarzı ve kan şekeri kontrolünü iyileştirme temelinde hastalığın nedeni için mekobalamin (sinir onarımı), B1, B6, B12 vitamini (besin siniri) ve diğer terapötik ilaçları veya diyabet periferik nöropatisinin oluşumunu ve gelişimini önlemek için patogenez için epasta, lipoik asit ve diğer ilaçları seçer, ancak etki ideal değildir. Geleneksel Çin tıbbı uzun bir geçmişe, kapsamlı ve derin bir bilgiye sahiptir ve diyabet periferik nöropatisinin tedavisinde zengin klinik deneyime sahiptir. Dut kaynaklarının tip 2 diyabet ve kronik komplikasyonların önlenmesi ve tedavisindeki rolü kabul edilmiştir. Mantarı çıkaran ve kök kabuğunu koruyan dut bitkilerinin beyaz kabuğu ilk olarak "Shennong Bencao Jing" de kaydedilmiştir. Tatlı bir tadı ve soğuk bir doğası vardır ve esas olarak yaralanmaları tedavi etmek için kullanılır ve eksikliği tamamlayabilir. "Ünlü Doktorların Biyografisi", dut kabuğunun akciğerlerden su buharını çıkarabileceğine, diürezi teşvik edebileceğine, ısıyı hafifletebileceğine ve susuzluğu giderebileceğine inanmaktadır; "Tıbbi Özellikler Üzerine İnceleme", akciğer astımını tedavi edebileceğine inanmaktadır. Dut beyaz kabuğu, esas olarak kuersetin, kaempferol, sitosterol, flavonoidler vb. dahil olmak üzere birçok aktif bileşene sahiptir. Farmakolojik çalışmalar, Dut beyaz kabuğu ve aktif bileşenlerinin antitüsif, balgam söktürücü, antiastmatik, diüretik, antienflamatuar, hipoglisemik, lipid düşürücü, periferik analjezi, sinir onarımı, bağışıklık düzenlemesi, antioksidan ve diğer etkilere sahip olduğunu ve sinir faktörlerinin ekspresyonunu etkileyerek, siyatik sinirin yapısını ve işlevini koruyarak diyabet periferik nöropatisini tedavi edebileceğini doğrulamıştır.

Geleneksel Çin tıbbı, bütüncül bakış açısı ve diyalektik analiz perspektifinden karmaşık hastalıkların tedavisinde üstündür. Bununla birlikte, geleneksel Çin tıbbının karmaşık bileşimi ve belirsiz etki mekanizması nedeniyle, geleneksel Çin tıbbının modernizasyon gelişimi zorluklarla karşılaşmıştır. Ağ farmakolojisi, biyolojik sistemlerin ağ analizini yapan, çok hedefli ilaç molekülü tasarımı için belirli sinyal düğümlerini seçen ve bütünsel bir bakış açısıyla karakterize edilen geleneksel Çin tıbbını sistemlere yönelik modern en ileri teknolojilerle etkili bir şekilde birleştiren, geleneksel Çin tıbbının modernizasyonu için yeni fırsatlar ve yönler sağlayan sistem biyolojisi teorisine dayanan yeni bir disiplindir. Diyabet periferik nöropati mekanizmasının karmaşıklığı göz önüne alındığında, ağ farmakolojisi moleküler yerleştirme teknolojisinin uygulanması, geleneksel Çin tıbbı Morus alba'nın hastalık üzerindeki müdahale etkisini farklı perspektiflerden ortaya koymakta, diyabet periferik nöropatisinin tedavisinde Morus alba'nın hedeflerini ve yolaklarını tahmin etmekte ve Morus alba başta olmak üzere Morus alba kaynaklarının geliştirilmesi ve klinik uygulaması için bilimsel temel ve veri referansı sağlamaktadır.

Çin tıbbının eski kitaplarında diyabet periferik nöropatisine karşılık gelen bir isim yoktur. Semptom benzerliği ilkesine göre, diyabet periferik nöropatisini Çin tıbbının "susuzluk giderici artralji sendromu" kategorisinde sınıflandırmak daha uygundur. Patogenez, susuzluğun dağılma süresi, hem qi hem de yin eksikliği ve damarların kan stazı ile ilgilidir. Geleneksel Çin tıbbı dut kabuğu, dut ailesindeki dut ağaçlarının kurutulmuş kök kabuğudur. Akciğerler ve midedeki ısıyı temizleyebilir ve etkinliği "Küçük Beyaz Kaplan Kaynatma" ile karşılaştırılabilir; Ayrıca eksikliği giderir ve qi'yi canlandırır (Shennong Bencao Jing ve Bencao Jing Shu), kan dolaşımını teşvik eder ve kan stazını giderir (Compendium of Materia Medica ve Compendium of Materia Medica), sıvı üretir ve susuzluğu giderir (Mingyi Bielu ve New Edition of Materia Medica) ve ağrıyı dindirir (Treatise on Medicinal Properties and Dietary Therapy Materia Medica). Farmakolojik çalışmalar, dut kabuğunun bağışıklık düzenlemesini artırabildiğini ve B hücresi antikorlarının üretimini azaltabildiğini; kan lipitlerini düşürebildiğini ve glikoz ve lipit metabolizması bozukluklarını düzenleyebildiğini; kan damarlarını genişletebildiğini, kılcal damar sayısını artırabildiğini ve kan akışı durumunu iyileştirebildiğini; PC12 hücrelerinde yüksek glikozun neden olduğu nöronal hasar üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olduğunu doğrulamıştır. Ma Songtao, bir dizi deneysel çalışma ile Dut beyazı özütünün diyabet sıçanlarının siyatik sinirindeki cGMP ve cAMP içeriğini artırabildiğini, kırmızı kan hücrelerindeki Na+⁃ K+⁃ ATPaz aktivitesini artırabildiğini ve sinir iletim hızını iyileştirebildiğini doğrulamıştır; Serum süperoksit dismutaz aktivitesini arttırmak, miyelin proteininin ekspresyonunu arttırmak, sinir büyüme faktörünün ekspresyonunu teşvik etmek, sinir dokusundaki AGE içeriğini azaltmak ve diyabet periferik sinirinin hasarını belirli bir ölçüde hafifletmek ve onarmak. Mevcut araştırmanın, diyabet periferik nöropatisini tedavi etmek için vücuda etki eden Dut beyaz kabuğundaki etkili bileşenlerin çoklu hedefi ve çoklu yaklaşımı üzerine karmaşık bir araştırmadan yoksun olduğunu gördük, ki bu tam olarak bu kusuru telafi edecek ağ farmakolojisidir.

Bu çalışmada, geleneksel Çin tıbbı dut kabuğundan 31 etken maddeyi ve 312 etken maddeyle ilişkili hedefi taramak için ağ farmakolojisi yöntemleri kullanılmıştır; GeneCards veri tabanı ve OMIM veri tabanı tarafından diyabet periferik nöropatisiyle ilişkili 4661 gen bulunmuştur; Morus alba ve diyabet periferik nöropatisinin ilgili genlerinin kesişmesiyle Morus alba - diyabet periferik nöropatisinin 120 ortak hedefi elde edilmiştir. Morus alba etken maddelerinin ilgili hedefleri, Morus alba - diyabet periferik nöropatisinin ortak hedefleriyle kesiştirildi ve diyabet periferik nöropatisinin tedavisi için Morus alba'nın 23 etkili bileşeni elde edildi ve "Çin tıbbı - etkili bileşenler - hedef genler - hastalık" şeklinde bir Çin tıbbı düzenleme ağı diyagramı oluşturuldu. Sangbaibai diyabet periferik nöropatisinin ortak hedefleri analiz için STRING veri tabanına kaydedilmiş ve PPI ağ diyagramı elde edilmiştir. PPI'nin çekirdek genlerinin transkripsiyon faktörü AP ⁃ 1 (JUN), mitojen aktive protein kinaz 1 (MAPK1), transkripsiyon faktörü p65 (RELA), serin treonin protein kinaz 1 (AKT1), interlökin 6 (IL-6) vb. olduğu bulunmuştur. Bazı çalışmalar, periferik sinir sisteminin glial hücreleri olan Schwann hücrelerinin, transkripsiyon faktörü AP-1'i (JUN) zayıflatarak periferik sinirlerin demiyelinizasyonunu teşvik edebileceğini ve diyabet periferik nöropatisinin demiyelinizasyon patolojisini iyileştirebileceğini doğrulamıştır; MAPK1, protein kinazı aktive etmesi gereken sinir sisteminin aktivasyonunu inhibe ederek diyabet periferik nöropatisinin oluşumunu ve gelişimini geciktirebilir; RELA, IL-6 enflamatuar düzenleyici yanıt ile ilişkilidir; AKT1, pankreatik beta hücrelerinin ve sinir hücrelerinin çoğalmasını, apoptozunu ve rejenerasyonunu etkiler.

GO zenginleştirme analizi sonuçları, diyabet periferik nöropatisinin tedavisinde en zenginleştirilmiş Çin bitkisi Dut Beyazı'nın DNA bağlayıcı transkripsiyonel aktivatör aktivitesi, RNA polimeraz II spesifik olduğunu, bunu sitokin reseptör bağlanması, reseptör ligand aktivitesi, sitokin aktivitesi, ubikitin benzeri protein ligaz bağlanması, protein serin / treonin kinaz aktivitesi vb. izlediğini göstermiştir. Gen transkripsiyonu, sitokin aktivitesi, protein kinaz ve diğer biyolojik süreçlerde yer alır, bu da Çin tıbbı Dut kabuğunun çeşitli biyolojik süreçlere katılarak diyabet periferik nöropatisinin tedavisinde bir müdahale rolü oynadığını gösterir. KEGG yol zenginleştirme analizi, Çin bitkisel ilacı Sangbai'nin diyabet periferik nöropatisinin tedavisinde en önemli etkisinin diyabetik komplikasyonlar, sıvı kesme stresi ve aterosklerozda AGE-RAGEsinyal yolu olduğunu, bunu Kaposi sarkomu ile ilişkili herpesvirüs enfeksiyonu, MAPK sinyal yolu ve insan sitomegalovirüs enfeksiyonu ve tümör nekroz faktörü sinyal yolunun izlediğini göstermiştir. Diyabet komplikasyonlarındaki geç glikasyon son ürünleri ve bunların reseptör sinyal yolakları oksidatif stres ile yakından ilişkilidir. AGE birikimi ve RAGE aktivasyonu sürekli olarak oksidatif stresi indükleyebilir ve ayrıca diyabet hastalarında diyabet periferik nöropatisinin oluşumunda önemli bir bağlantı olan immün dengesizliğe neden olabilir. Araştırmalar, AGE birikiminin p38MAPK'yi aktive ederek nöronal apoptoza yol açabileceğini bulmuştur. Aktif bileşen kaempferolün AGE oluşumunu ve birikimini azalttığı, STZ ile indüklenmiş diyabet sıçanlarında nöroinflamatuar reaksiyonu hafiflettiği ve diyabet nöropatisinin ağrı duyarlılığını azalttığı doğrulanmıştır. MAPK sinyal yolu dört yoldan oluşur: p38MAPK, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1/2 (REK1/2), c-Jun amino (N) terminal kinaz 1/2/3 (JUK1/2/3) ve ERK5. MAPK sinyal yolu inflamasyon, oksidatif stres, genetik mühendisliği vb. ile yakından ilişkilidir. Ren ve arkadaşları, MAPK sinyal yolundaki uzun kodlamayan RNA'ların (IncRNA'lar) pürin reseptörü aracılı nöropatik ağrıyı artırarak ve enflamatuar faktörlerin ekspresyonunu serbest bırakarak diyabette nöropati oluşumuna aracılık ettiğini bulmuştur. Bu nedenle, MAPK sinyal yoluna müdahale ederek diyabet periferik nöropatisini koruyabiliriz. KEGG analizinde, MAPK sinyal yolu daha bol gen içeren bir sinyal yoludur. MAPK yolağının Morus alba ile diyabet periferik nöropatisinin tedavisinde anahtar yolaklardan biri olabileceğini tahmin edebiliriz. Tümör nekroz faktörü sinyal yolundaki temsili faktör, aktive makrofajlar, lenfositler, doğal öldürücü hücreler, mast hücreleri ve eozinofiller tarafından üretilen önemli bir enflamatuar faktör olan TNF - α'dır. Nöronlar ve glial hücreler üzerinde toksik etkileri vardır, sinir hücrelerinde hasara ve sinir liflerinde demiyelinizasyona yol açar; ayrıca endotel hücreleri ve monositler tarafından IL-1 β ve IL-6 salgılanmasını uyararak endotel hücrelerinin enflamatuar yanıtını şiddetlendirir ve endotel hücrelerinde hasara neden olur. Çalışma, diyabet ve diyabet periferik nöropati hastalarında TNF - α seviyesinin arttığını ve sinir dokusunda miyelin bazik protein ekspresyonunun azaldığını; TNF - α ekspresyonunun rekombinant insan TNF - α reseptör antikor füzyon proteini (rhTNFR: Fc), sinir iletim hızı, lif demiyelinizasyonu ve aksonal yapı bozukluğu fenomenleri iyileştirildi ve miyelin bazik protein ekspresyonu artırıldı, bu da TNF - α'nın diyabet periferik nöropatisinin patogenezinde önemli bir rol oynadığını gösterdi. Bu çalışma, Dut Beyaz Kağıdı'ndan seçilen tüm temel bileşenleri kilit hedeflerle başarılı bir şekilde kenetledi. Bunlar arasında, üç anahtar etkili bileşen, hedef MAPK1 ile en iyi bağlanma enerjisine sahipti. Üç anahtar etkili molekül arasında, kuersetinin MAPK1 ve RELA hedefiyle bağlanma enerjisi, her ikisi de 8.0kJ/mol'den az olan diğer iki anahtar etkili bileşenden daha iyiydi, bu da Dut Beyaz Kağıdındaki çekirdek bileşenlerin anahtar hedeflerle iyi bağlanma aktivitesine sahip olduğunu ve diyabet periferik nöropatisinin tedavisi için potansiyel aktif bileşenler olabileceğini göstermektedir. Bu durum, Sangbaibai'nin diyabet periferik nöropati tedavisindeki potansiyel aktif bileşenlerinin ve temel hedeflerinin, ağ farmakolojisi moleküler yerleştirme teknolojisi aracılığıyla belirli bir bilimsel temele ve teorik desteğe sahip olduğunu göstermektedir. Enzime bağlı immünosorbent deneyi ve floresan spektrum deneyinin sonuçları, model grupta IL-6, TNF - α ve AGE seviyelerinin arttığını göstermiştir. Dut beyaz kabuğu IL-6, TNF - α ve AGES ekspresyonu seviyelerini azaltabilir, bu da IL-6, TNF - α ve AGE'lerin ekspresyonunu inhibe edebileceğini ve diyabet periferik sinirlerini hasardan koruyabileceğini gösterir.

Özetle, ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme perspektifinden bakıldığında, bu çalışma Morus alba ile diyabet periferik nöropatisinin önlenmesi ve tedavisinin, MAPK1 gibi çoklu gen hedefleri üzerinde etkili olan kuersetin, sitosterol, kaempferol ve diğer etkili bileşenler yoluyla olduğunu göstermektedir, JUN, RELA, böylece AGE-RAGE sinyal yolunu, sıvı kesme kuvvetini ve aterosklerozu, Kaposi sarkomu ile ilgili herpesvirüs enfeksiyonunu, MAPK sinyal yolunu, insan sitomegalovirüs enfeksiyonunu, tümör nekroz faktörü sinyal yolunu ve diğer çoklu yolları etkiler. Ayrıca, bazı ağ farmakolojisinin sonuçlarını deneysel açıdan doğrulamakta ve Morus alba alba'nın diyabet periferik nöropatisinin tedavisinde çok bileşenli, çok hedefli ve çok yollu özelliklere sahip olduğunu teyit etmektedir. Geleneksel Çin tıbbına, özellikle de Sangke kaynaklarına, diyabet çevresindeki hastalıkları önlemek ve tedavi etmek için veri desteği sağlar, Sangke kaynaklarının mirasına ve yeniliğine katkıda bulunur ve klinik uygulama için teorik bir temel sağlar.