TCMSP veri tabanına dayalı JAK3 spesifik inhibitörlerin moleküler yerleştirme sanal taraması
Janus kinazlar (JAK'lar), dört üyeden oluşan hücre içi tirozin kinaz ailesine aittir: JAK1, JAK2, JAK3 ve TYK2. Birçok sitokin reseptörünün sinyalizasyon sürecinde merkezi bir rol oynarlar. Sinyal dönüştürücüler ve transkripsiyon aktivatörleri (STAT'lar) aracılığıyla aşağı akış hedef genlerini aktive ederek, hücresel biyolojik işlevler üzerinde düzenleyici etkilerini gösterirler. JAK-STAT sinyal yolu, hücre çoğalması, farklılaşma, apoptoz ve bağışıklık düzenlemesi gibi önemli biyolojik süreçlerde yer alır. JAK-STAT sinyal yolunun anormal aktivasyonu, HT93A hücre hattı farklılaşmayı indükleyen ve JAK-STAT'ı aktive ederek hızlandırılmış proliferasyona yol açan akut promyelositik lösemi gibi kanser hücrelerinin proliferasyon sürecini hızlandırabilir. JAK-STAT kanalı ayrıca karaciğer X reseptörünün ekspresyon seviyesini azaltan, ATP adenozin trifosfat bağlayıcı kasetin (AB-CA1) ekspresyonunu büyük ölçüde etkileyen, THP-1 köpük hücrelerinin kolesterol atılımını inhibe eden ve ateroskleroz patogenezine yol açan NADPH oksidaz tarafından da aktive edilir. Şu anda, tıp alanındaki araştırmalar esas olarak kanser, enflamasyon ve kardiyovasküler hastalıklara odaklanmıştır; bunlar arasında enflamatuar hastalıklar esas olarak ülseratif kolit, romatoid artrit ve Crohn hastalığını içerir.
İnsan vücudunda önemli bir protein olan JAK proteinini hedef almak üzere tasarlanmış birçok küçük moleküllü inhibitör bulunmaktadır. Ancak, bunların çoğu düşük oral biyoyararlanım ve zayıf seçicilik nedeniyle klinik araştırmaların farklı aşamalarındadır. Şimdiye kadar, sadece iki JAK inhibitörü pazarlama için düzenleyici makamlar tarafından onaylanmıştır. Tofacitinib, Amerika Birleşik Devletleri'nde Pfizer Inc. tarafından geliştirilen yeni bir JAK1/3 inhibitörüdür. ABD FDA tarafından 6 Kasım 2021 tarihinde ve daha sonra Japon PMDA tarafından 25 Mart 2013 tarihinde pazar için onaylanmıştır. Birinci nesil bir JAK inhibitörü olan Tofacitinib, sitoplazmik reseptörlerin aşağı akış sinyallerini inhibe ederek sitokin sinyal iletimini engeller, böylece JAK-STAT sinyal yoluna müdahale eder ve DNA transkripsiyonunu etkiler. Anti proliferasyon ve anti-inflamatuar etkilerde önemli bir rol oynamıştır. İlaç klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmasına ve iyi terapötik etkilere sahip olmasına rağmen, gastrointestinal rahatsızlık, bulantı, kusma, anemi, ateş, üst solunum yolu enfeksiyonları, yüksek karaciğer enzimleri ve kan lipitleri ve ciddi vakalarda solunum sıkıntısı dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere advers reaksiyonlar da üretmiştir. Sadece bu değil, tofasitinibin takrolimus ve siklosporin gibi güçlü immünosupresanlarla kombinasyonu da immünosupresyon riskini artırarak ilaç yan etkilerinin şiddetlenmesine yol açar.

JAK3, JAK ailesinde sitokin reseptörü gama c zinciri ile ilişkili tek aile üyesidir. JAK3'ün sitokin sinyalizasyonundaki son derece önemli rolü ve sadece belirli dokularda ekspresyonu nedeniyle, JAK3 aktivitesinin inhibe edilmesi, daha fazla anormal fizyolojik değişikliklere neden olmadan immün baskılanmaya yol açarak JAK3'ü immünosupresanların incelenmesi için önemli bir hedef haline getirir. Bu nedenle, kesin terapötik etkilere ve hafif toksik yan etkilere sahip JAK3 inhibitörü ilaçların geliştirilmesine hala acil bir ihtiyaç vardır. Moleküler yerleştirme sanal taraması yoluyla, tofacitinib ile benzer bağlanma bölgelerine sahip geleneksel Çin tıbbı bileşenlerinin küçük moleküllerinin JAK3'e özgü inhibitörler elde etmesi beklenmektedir.

Yukarıdaki yerleştirme sonuçları, küçük molekül glutarik asit, folik asit, sekologanin, krotonosid, 2-O - (β - D-glukopiranosil) - askorbik asit (2-O - (β - D-glukopiranosil) - askorbik asit) bağlanma kabiliyetini göstermektedir, Çin bitkisel bileşenleri olan triptamin ve vulganthin-I'in JAK3 kinaza bağlanması Tofacitinib'inkinden daha güçlüdür ve aday JAK3 kinaz inhibitörleri olarak kullanılabilirler. Bağlanma bölgelerinin özet analizi, JAK3 kinazın aktif boşluğundaki Arg935, Asp967, Lys830, Ala966 ve Asn954 amino asit kalıntılarının, JAK3 inhibitörlerinin geliştirilmesi ve tasarımı için çok önemli olan küçük moleküllü inhibitörlerin H ve O atomları ile hidrojen bağları oluşturmaya eğilimli olduğunu ortaya koymuştur.
Yedi küçük molekül arasında, sekologanin diğer JAK ailesi proteinleri ile zayıf bağlanma afinitesine sahiptir ve JAK3 proteinlerine bağlanmak için yüksek seçicilik sergiler. JAK3 kinaza özgü bir inhibitör olarak daha fazla araştırma ve tasarım değerine sahiptir. Malvaceae glikozidi hanımeli ve Malvaceae gibi bitkilerde bulunur. Hanımeli (Lonicera japonica Flos), Çin'de bağışıklığı artırma, anti-tümör, kan şekeri ve lipid seviyelerini düşürme, anti-enflamatuar ve ateş düşürücü etkilere sahip geleneksel bir Çin ilacıdır. Uzun bir tıbbi kullanım geçmişine sahiptir ve çok çeşitli klinik uygulamaları vardır; Strychnosnux vomica L.'nin romatoid artritin başlangıcı ile ilişkili JAK-STAT yolağını etkilediği bulunmuştur. Bu çalışmanın sonuçlarına göre, catarrhizin, JAK3 proteinine bağlanarak JAK fosforilasyonunu inhibe eden, böylece STAT fosforilasyonunu inhibe eden, JAK-STAT sinyal yolunu bloke eden, çeşitli enflamatuar sitokinlerin sentezini ve salgılanmasını inhibe eden ve anti-enflamatuar ve immün düzenleyici etkiler elde eden tofacitinib'e benzer bir farmakolojik mekanizmaya sahip olabilir. Tofacitinib hem JAK1 hem de JAK3 kinazlar üzerinde inhibitör etkiler gösterebilirken, kaempferolün JAK3-STAT'a bağlanması oldukça seçicidir ve bu da onu bir JAK3 kinaz inhibitörü olarak daha spesifik hale getirir. Buna ek olarak, paeoniflorin aynı zamanda hanımeli gibi geleneksel Çin tıbbının yaygın olarak kullanılan bir bileşenidir ve yeşillik, kolay erişilebilirlik ve minimum toksik yan etki özelliklerine sahiptir. JAK3'e özgü bir inhibitör olarak daha fazla araştırmaya değerdir.