PPAR γ/AMPK/NF - κ B sinyal yolağına dayalı olarak farelerde TNBS ile indüklenen Crohn hastalığı üzerinde hidroksibenzaldehitin terapötik etkisi üzerine çalışma
Crohn hastalığı (CD) kronik tekrarlayan bir gastrointestinal hastalıktır ve inflamatuar bağırsak hastalığının (IBD) ana hastalıklarından biridir. Başlangıcı genellikle ishal, karın ağrısı, rektal kanama, ateş, kilo kaybı ve yorgunluk gibi yaygın semptomlarla karakterizedir. ÇH'de inflamasyon bağırsak duvarı boyunca mukozadan serozaya kadar uzanır ve bu hastalık tekrarlamaya ve hafiflemeye devam eder. Çok sayıda nüksle birlikte, ÇH hafif ila orta dereceli iltihaptan şiddetli penetran (fistül oluşumu) veya stenotik hastalıklara ilerleyebilir ve daha şiddetli vakalar kansere yol açarak hastanın yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyebilir. Ayrıca, ÇH hastaları, bu hastalığın sistemik doğasını yansıtan göz, karaciğer, deri ve eklemlerdeki enflamatuar reaksiyonlar gibi birçok ekstraintestinal enflamasyon da sergiler. ÇH'nin tedavisi birinci basamak tedaviyi ve diğer tedavileri içerir; birinci basamak tedavi steroidleri ve semptomları hızla hafifletebilen anti-tümör nekroz faktörü alfayı (TNF - α) içerir. Diğer tedaviler IL-12/23 veya integrin α 4 β 7'yi hedefleyen monoklonal antikorları, immünomodülatörleri, kombinasyon tedavilerini veya cerrahiyi içerebilir. Bununla birlikte, bu ilaçların birleşik mekanizması immünosupresyondur ve uzun süreli kullanım hastalarda enfeksiyon riskini artırabilir. Buna ek olarak, kemik iliği baskılanması, osteoporoz ve karaciğer hasarı gibi diğer ciddi yan etkiler de eşlik eder. Bu nedenle, CD'yi tedavi etmek için doğal kaynaklardan ve fonksiyonel gıdalardan alternatif ilaçlar geliştirmeye acil ihtiyaç vardır.

Nostoc commune, kapsamlı ve zengin beslenmesi nedeniyle hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için sıklıkla kullanılan mavi-yeşil bir alg organizmasıdır. Son yıllarda, ekstraktının bağırsak hastalıklarının tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır. Ön araştırmamızda, gök gürültüsü mantarının ana aktif bileşeni olan p-hidroksibenzaldehitin (HD), bağırsak iltihabı tepkisini inhibe ederek ülseratif kolit (UC) semptomlarını iyileştirebileceğini bulduk. ÜK ve CD arasındaki birçok benzerliğe dayanarak, HD'nin CD karşıtı etkilere sahip olabileceğini düşünüyoruz. Bu hipotezi doğrulamak için bir fare CD modeli ve 2,4,6-trinitrobenzensülfonik asit (TNBS) kullanarak TNF - α ile indüklenmiş bir Caco-2 hücre inflamasyon modeli oluşturduk ve HD'nin CD üzerindeki koruyucu etkisini ve mekanizmasını araştırarak HD bakımından zengin gıdaların IBD'nin önlenmesi ve tedavisi için tamamlayıcı bir alternatif tedavi olarak bilimsel kanıt sağladık.

 

ÇH, etiyolojisi bilinmeyen, tekrarlama eğilimi gösteren ve ağızdan anüse kadar tüm sindirim sistemini etkileyen idiyopatik kronik inflamatuar bir hastalıktır. Görülme oranı Avrupa ve Kuzey Amerika'da en yüksektir, ancak Asya nüfusundaki görülme oranı son yıllarda keskin bir şekilde artmıştır. Araştırmalar, ÇH'nin patogenezinin bağırsak mukozal bağışıklık yanıtının düzensizliğinden kaynaklanan bağırsak iltihabı ile yakından ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Birçok çalışma, bağırsak iltihabı yanıtının iyileştirilmesinin ÇH'yi önemli ölçüde hafifletebileceğini göstermiştir. Örneğin, talidomid farelerde TH17/Treg hücrelerinin dengesizliğini düzelterek ve inflamasyonu hafifletmek için pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar sitokinlerin dengesini değiştirerek CD'yi iyileştirir. Maki polifenol ekstresi bağırsak iltihabını engeller ve COX-2 ve iNOS ekspresyonunu aşağı düzenleyerek farelerde CD'yi iyileştirir. Yukarıda belirtilenler, bağırsak iltihabı yanıtının engellenmesinin ÇH tedavisinde önemli bir araç olduğunu göstermektedir. Tutarlı bir şekilde, HD'nin enflamatuar yanıtı inhibe ederek TNBS kaynaklı CD'yi iyileştirebileceğini bulduk.

İnflamasyon, bağırsak dokusu hasarına yol açan İBH'nin ana nedenidir. Önemli enflamatuar biyobelirteçler olarak, ilgili sitokinler arasında enflamatuar yanıtta önemli rol oynayan TNF - α, IL-1 β, IL-6 ve IL-17 bulunur. Bunların aşırı ekspresyonunun engellenmesi CD'nin bağırsak enflamatuar yanıtını iyileştirebilir. Örneğin, LB, TNBS tarafından indüklenen farelerin bağırsağında IL-6, IL-1 β ve TNF - α'nın aşırı ekspresyonunu inhibe edebilir ve Crohn hastalığını iyileştirebilir. Sodyum bütirat, TNBS ile indüklenen inflamatuar bağırsak hastalığı fare modelinde inflamasyonu inhibe eder ve epitelyal bariyer bütünlüğünü korur. Yukarıdaki çalışmaların tümü, pro-enflamatuar sitokinlerin üretiminin engellenmesinin CD üzerinde terapötik bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Bu çalışmada, TNBS farelerde şiddetli bağırsak iltihabına neden olmuştur. Bununla birlikte, HD tedavisi kolit hücrelerinin infiltrasyonunu azaltmış ve hem hayvan hem de hücresel seviyelerde inflamatuar sitokin seviyelerini önemli ölçüde aşağı çekmiştir, bu da HD'nin farelerde inflamatuar yanıtı inhibe edebileceğini ve CD'yi iyileştirebileceğini göstermektedir.

NF - κ B, İBH'de inflamatuar sitokinlerin transkripsiyonu için önemli bir sinyal yoludur ve pro-inflamatuar sitokinlerin (TNF - α ve IL-6) transkripsiyonunun düzenlenmesinden sorumludur. NF - κ B ailesinin bir üyesi olarak, bir kez aktive edildiğinde, p65, pro-enflamatuar sitokinlerin transkripsiyonel ekspresyonunu yukarı doğru düzenlemek için çekirdeğe yer değiştirebilir. Araştırmalar, NF - κ B sinyal yolunun inhibe edilmesinin TNBS modelinde inflamasyonu hafifletebileceğini bulmuştur. Bu çalışmada, TNBS indüksiyonu CD farelerinin kolonunda fosforile protein NF - κ B p65 ekspresyonunu artırırken, HD ile müdahale fosforile protein NF - κ B p65 ekspresyonunda bir azalmaya yol açmıştır. Ayrıca HD, Caco-2 hücrelerinde TNF - α tarafından indüklenen NF - κ B p65 fosforilasyon protein ekspresyonunun yukarı regülasyonunu da inhibe edebilir. HD, NF - κ B sinyal yolunu inhibe ederek kolonik inflamatuar yanıtı iyileştirir.

AMPK, glikoz ve lipid metabolizması, hücre büyümesi ve apoptoz, otofaji ve inflamasyonda önemli roller oynayan bir serin/treonin kinazdır. Araştırmalar, AMPK'nın NF - κ B aktivasyonunu inhibe ederek anti-enflamatuar etkiler elde ettiğini bulmuştur. Xu ve arkadaşları, AMPK aktivasyonunun NF - κ B yolunu inhibe edebileceğini ve böylece hipoksi ve reoksijenasyon süreçleri sırasında enflamatuar tepkileri baskılayabileceğini bulmuştur. Hu ve arkadaşları, bileşik C (AMPK inhibitörü) kullanımının salidrosidin NF - κ B sinyal yolunu inhibe etmesini önleyebileceğini ve AGE'lerin indüklediği endotelyal inflamasyonu ve oksidatif stresi iyileştirebileceğini bulmuştur. Benzer şekilde, bu çalışma HD'nin AMPK fosforilasyonunu teşvik etmede doza bağlı bir etkiye sahip olduğunu bulmuştur. Yukarıdakiler, HD'nin NF - κ B yolunu inhibe etmek için AMPK'yi aktive ederek TNBS kaynaklı enflamatuar yanıtı iyileştirdiğini göstermektedir.

PPAR γ, anti-enflamatuar, antioksidan ve fagositik hücre aracılı temizleme süreçlerinde önemli rol oynayan ve kolon epitelinde yüksek oranda eksprese edilen bir transkripsiyon faktörüdür. Birçok çalışma PPAR γ'nın AMPK'nın bir aktivatörü olduğunu ve PPAR γ'nın anti-enflamatuar etkisinin AMPK'yı aktive ederek elde edildiğini göstermiştir. Örneğin, PPAR γ agonistleri (tiyazolidindion ilaçlar) bağırsak patolojik enflamasyonunu engellemek için AMPK α'nın fosforilasyonu yoluyla AMPK'yı aktive edebilir. GW9662, T0070907 ve PPAR γ siRNA, Th17/Treg dengesini yeniden sağlamak ve koliti iyileştirmek için AMPK'nın hidroksiasiyatik asit tarafından aktivasyonunu önleyebilir. Bu çalışma, HD'nin PPAR γ agonist etkiye sahip olduğunu bulmuş ve HD'nin PPAR γ'yı aktive ederek CD'nin enflamatuar yanıtını inhibe ettiğini göstermiştir.

Özetle, HD farelerde TNBS kaynaklı CD enflamatuar yanıtını etkili bir şekilde yavaşlatabilir ve mekanizması PPAR γ/AMPK/NF - κ B sinyal yolunun aracılık ettiği enflamatuar yanıtla ilişkili olabilir. Araştırmamız, günlük yaşamda T. gondii takviyesinin sadece ÜK'yi önlemek ve iyileştirmekle kalmayıp, aynı zamanda CD üzerinde de belirli bir önleyici ve tedavi edici etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Her geçen yıl artan İBH insidans oranı ve mevcut terapötik ilaçların sınırlamaları bağlamında, araştırmamız İBH'nın önlenmesi ve tedavisi için tamamlayıcı bir alternatif tedavi olarak HD açısından zengin gıdalar için bilimsel temel sağlamaktadır.