Ağ farmakolojisi araştırmasına dayalı olarak L6 miyoblastlarında glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarını iyileştirmede 6-gingerol mekanizması
Metabolik hastalıkların önemli bir özelliği olan glikoz ve lipid metabolizmasının düzensizliği, insan sağlığını ciddi şekilde tehlikeye atmaktadır. Yüksek yağlı veya yüksek şekerli diyetin hızla artmasıyla birlikte obezite, diyabet, hipertansiyon, dislipidemi, alkolik olmayan yağlı karaciğer, ateroskleroz ve glikoz ve lipid metabolizmasıyla ilgili diğer hastalıklar giderek daha fazla dikkat çekmektedir. İnsülin direnci (IR), glikoz ve lipid metabolizmasının ana çekirdek patolojilerinden biridir ve genellikle anormal glikoz ve lipid metabolizması olan hastalarda görülür. İskelet kası, vücuttaki enerji metabolizması için önemli bir bölgedir ve glikoz tüketimi için ana organdır. İnsülin stimülasyonunun neden olduğu glikoz alımının ve yağ asidi tüketiminin yaklaşık 80%'si iskelet kası tarafından tamamlanır. Bu nedenle, iskelet kası dokusu insülin direncinde önemli bir rol oynar ve glikoz ve lipid metabolizmasını düzenlemek için anahtar bir periferik dokudur. Çalışmalar, kas mitokondriyal enerji kaynağı bozukluğunun, artmış yağ asidi alımının ve azalmış oksidasyonun, lipit birikimi, IR, tip 2 diyabet (T2DM) gibi glikoz ve lipit metabolizması bozukluklarıyla yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. L6 sıçan miyoblastlarının serbest yağ asitleri ile uyarılması yoluyla bir glikoz ve lipit metabolizması bozukluğu modelinin oluşturulması, çeşitli potansiyel hipoglisemik ve lipit düşürücü ilaçların değerlendirilmesinde uygulanmıştır. Bununla birlikte, glikoz ve lipid metabolizmasının karmaşık düzenleyici mekanizması, ilaç tedavisinin tek hedefi ve advers reaksiyon riski nedeniyle, glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarını iyileştirmek için güvenli, etkili ve kapsamlı ilaçlar bulmak klinik hekimler için her zaman çözülmesi zor bir sorun olmuştur. Geleneksel Çin tıbbı, çok hedefli, çok yollu, sinerjik güçlendirme ve sinerjik etkileşim gibi özellikleriyle glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarının önlenmesi ve tedavisinde belirgin özelliklere ve avantajlara sahiptir.

Geleneksel Çin Tıbbı, glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarıyla ilgili hastalıkların susuzluğun giderilmesi, dalak kaşıntısı, balgam bulanıklığı, yorgunluk, semptom izleri ve birikim kategorilerine ait olduğuna inanmaktadır. Bunlar, organ işlev bozukluğu ve transfüzyona bağlı vücut sıvılarının kaybından kaynaklanan bir grup sendromdur. Kan yağları ve kan şekeri, su ve tahılların dönüşümü ile üretilen rafine maddeler olan besleyici kan ve vücut sıvıları gibidir. Fizyolojik koşullar altında organlar iyi çalışır ve su ile tahılların özü kan damarlarına nüfuz ederek cildi ısıtır, organları ve kemikleri besler. Aşırı yağlı, tatlı ve yumuşak şarap yemek, uzun süre oturmak ve uzun süre yatmak öfkeye zarar verebilir, dalak özü dağıtmaz, öz akciğerlere kadar çıkamaz ve yüz damarlara gidemez, su ve tahıl özü değişmeden kalır, toprak tıkanır ve odun durgunlaşır, durgunluk ısıya dönüşür, gaz tüketimi vücut sıvısına zarar verir, berrak gaz yükselmez, bulanık yin düşmez, rutubet birikimi balgam oluşturur ve balgamın tutulması yorgunluğa neden olur. Bulanık balgam ve bağımlılık, glikoz ve lipit metabolizması bozukluğuna bağlı hastalıkların temel nedeni ve patogenezi olan meridyenlerin ve iç organların inhibisyonuna bağlı olarak kan şekeri ve lipit artışına yol açar. Zencefil, zencefil ailesinden bir bitki olan Zingiber officinale Rosc'nin rizomudur. Zencefil, dünyada en yaygın kullanılan baharatlardan ve aynı zamanda geleneksel tıpta en yaygın kullanılan bitkilerden biridir. Geleneksel Çin tıbbı, zencefilin keskin bir tada sahip olduğuna ve balgamı dağıtabileceğine, dalak, mide ve akciğer meridyenlerini düzenleyebileceğine, ortayı ısıtabileceğine ve soğuğu, kuru nemi giderebileceğine ve balgamı ortadan kaldırabileceğine inanır. Dalak ve midenin düzenlenmesinde ve balgam ve rutubetin tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Zencefil lipit metabolizmasını iyileştirebilir ve iyi bir lipit düşürücü etkiye sahiptir. Zencefildeki 6-gingerol, lipit düşürmede yüksek biyolojik aktiviteye sahiptir. Önceki araştırmalarımız, 6-gingerolün yüksek fruktoz ve yaşlanma ile indüklenen sıçanlarda yağlı karaciğer, lipit birikimi, mitokondriyal fonksiyon, hipertrigliseridemi ve insülin duyarlılığını önemli ölçüde iyileştirebileceğini göstermiştir. Pournaderi ve arkadaşları, zencefildeki ana aktif bileşen olan 6-gingerolün önemli anti-enflamatuar ve antioksidan etkilere sahip olduğunu bulmuştur. Algandaby ve arkadaşları, 6-gingerolün anti-enflamatuar etkisinin sıçanlarda karaciğer fibrozunu önleyebileceğini ve tedavi edebileceğini belirtmiştir. Saravanan ve arkadaşları, 6-gingerolün lipit dağılımını düzenleyerek ve insülin, leptin, amilaz ve lipaz seviyelerini ayarlayarak yüksek yağlı bir diyetle indüklenen obeziteyi azalttığını bulmuşlardır.

6-gingerolün glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarını iyileştirebileceğini gösteren çok sayıda literatür raporu olmasına rağmen, spesifik hedefleri ve etki mekanizmaları hala belirsizdir. Biyoinformatiğin gelişmesiyle birlikte, ağ farmakolojisine dayalı ilaç hedeflerinin araştırılması yeni bir araştırma alanı haline gelmiştir. Bu çalışma, yüksek fruktoz ve yüksek oleik asit ile indüklenen L6 sıçan miyoblastlarında glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarının tedavisinde 6-gingerolün hedefini ve mekanizmasını araştırmak için ağ farmakolojisini in vitro deneylerle birleştirmektedir.

Glikoz ve lipid metabolizması bozukluğu kalıtım, çevre, ruh, diyet ve diğer faktörleri içeren bir hastalıktır. Mekanizması temel olarak nöroendokrin bağışıklık bozukluğu, insülin direnci, oksidatif stres, enflamatuar reaksiyon, bağırsak florası dengesizliği vb. içerir. Başlıca klinik belirtileri hiperglisemi, dislipidemi, yağlı karaciğer, aşırı kilo, hipertansiyon, ateroskleroz vb. Bu çalışma, 6-gingerol glikoz ve lipid metabolizması bozuklukları için bir gen düzenleyici ağ oluşturmuş ve PI3K-AKT sinyal yolunun 6-gingerol hedefi ile yakından ilişkili olduğunu bulmuştur. Daha ileri gen haritalaması, PI3KAKT yolağı, mTOR, ERK ve NF - κ B-p65'in 6-gingerolün etkisi için önemli hedefler olabileceğini ortaya koymuştur.

PI3K-AKT sinyal yolu, insülin tarafından aktive edilen ana sinyal yoludur. İnsülin bu yolu aktive ettikten sonra, aşağı akış protein kaskad reaksiyonlarını indükler ve glikoz ve lipid metabolizmasına katılır. PI3K, apoptoz, metabolizma ve hücre döngüsü ilerlemesi de dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonların düzenlenmesinde rol oynayan aşağı akış substratlarını fosforile eden AKT'yi aktive eder. Vücut IR durumunda olduğunda, bu sinyal yolunun iletimi de etkilenir ve ilgili işlevsel iletim yolları zayıflar veya bloke olur. Yolaktaki insülin reseptör substratları (IRS), PI3K ve AKT proteinlerinin fosforilasyon seviyeleri aşağı doğru düzenlenir. PI3K-AKT yolağının bozulması obezite gelişimi ve glikoz ve lipid metabolizmasındaki bozukluklarla ilişkilidir. Bu çalışmanın sonuçları, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, AKT gen seviyesinin ve protein fosforilasyonunun model grubunda aşağı regüle edildiğini; model grubuyla karşılaştırıldığında, AKT gen seviyesinin ve protein fosforilasyon seviyesinin tedavi grubunda yukarı regüle edildiğini; PI3K geninde gruplar arasında anlamlı bir fark olmadığını ve model grubuyla karşılaştırıldığında, PI3K protein seviyesinin tedavi grubunda önemli ölçüde yukarı regüle edildiğini göstermiştir. Bu durum, 6-gingerolün insülin sinyal yolağındaki hasarın üstesinden gelebileceğini ve PI3K-AKT yolağını düzenleyerek glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarını iyileştirebileceğini göstermektedir. MTOR 289kD'lik bir serin/treonin kinazdır, PI3K-AKT'nin aşağı akış yoludur ve hücre büyümesi için gerekli besinler ile metabolik süreçler arasında önemli bir moleküler bağlantıdır. Araştırmalar, yüksek yağlı bir ortamda mTOR'un fosforilasyon seviyesinin arttığını göstermiştir. mTOR fosforilasyonunun engellenmesi, otofaji sinyal yollarının aktivasyonunu teşvik edebilir ve insülin direncini iyileştirebilir, böylece glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarını iyileştirebilir. Yu ve arkadaşları 6-gingerolün p-mTOR ekspresyonunu inhibe ettiğini göstermiştir. Bu çalışmanın sonuçları, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, model grubunun pmTOR'u yukarı regüle ettiğini; model grubu ile karşılaştırıldığında, p-mTOR uygulamasının aşağı regüle olduğunu göstermiştir, bu da 6-gingerolün glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarını iyileştirmek için mTOR fosforilasyonunu inhibe edebileceğini düşündürmektedir.

Nishi ve arkadaşları, uzun süreli lipid metabolizması dengesizliğinin böbrekler, kalp ve iskelet kasları dahil olmak üzere periferik organlarda ektopik yağ dağılımına (lipotoksisite) yol açabileceğini ve böylece periferik inflamasyon ve hastalığı hızlandırabileceğini bulmuştur. Araştırmalar, iskelet kasında ektopik lipid birikiminin inflamasyon oluşumunu teşvik edebileceğini göstermiştir. Son yıllarda, inflamatuar faktörlerin anormal üretimiyle ilişkili olan kronik düşük dereceli inflamasyon ile glikoz ve lipid metabolizması bozuklukları (insülin direnci, belirgin obezite ve tip 2 diyabet gibi) arasında potansiyel bir ilişki olduğunu gösteren kanıtlar giderek artmaktadır. İnflamatuar sitokinlerin yüksek seviyeleri insülin ve lipid sinyal moleküllerini etkileyerek glikoz ve lipid metabolizmasında bozukluklara yol açabilir. Longo ve arkadaşları da dokulardaki enflamasyon ve insülin duyarlılığının iyileştirilmesiyle glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarının düzeltilebileceğini bulmuştur. Araştırmalar, gen transkripsiyonu ve inflamatuar sitokinlerin ifadesinin nükleer transkripsiyon faktörü kappa B'nin (NF - κ B) aktivasyonunu gerektirdiğini ve NF - κ B aktivasyonunun mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) ile ilişkili olduğunu göstermiştir. NF - κ B, oksidatif stres ile ilişkili ökaryotik bir transkripsiyon faktörüdür ve p65, NF - κ B aktivasyonunda yer alan önemli bir alt birimdir. Aktive edilmiş NF - κ B çekirdeğe girer ve doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık düzenlemesi, hücre yapışması, enflamatuar yanıt ve anti apoptotik mekanizmalarda yer alan birçok genin ekspresyonunu indükler. MAPK yolu, p38 MAPK ve ERK'nin aracılık ettiği kaskad reaksiyonu da dahil olmak üzere enflamatuar yanıtta önemli bir rol oynar. Bu sinyal yolunun aktivasyonu, NF - κ B yolunun aktivasyonunun neden olduğu TNF - α gibi inflamatuar faktörlerin salınımının artmasıyla ilişkilidir ve böylece inflamatuar yanıtı şiddetlendirir. Şu anda, çok sayıda in vitro ve in vivo deney, zencefilin aktif bileşenlerinin NF - κ B ve MAPK fosforilasyonunu inhibe ederek güçlü anti-enflamatuar etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur. NF - κ B, TNF - α, IL-1 β, IL-6, IL-8 vb. dahil olmak üzere çeşitli enflamatuar aracıların düzenlenmesine aracılık edebilir. Araştırmalar ayrıca yenilebilir zencefilden elde edilen 6-gingerolün anti-enflamatuar etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışma, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, model grupta IL-1 β, TNF - α, p-ERK ve p-NF - κ Bp65 protein seviyelerinin yükseldiğini; uygulamadan sonra bu durumun tersine döndüğünü, 6-gingerolün ERK ve NF - κ B-p65'in translasyon sonrası seviyelerini düzenleyerek, pro-enflamatuar faktörler IL-1 β ve TNF - α'yı bloke ederek ve enflamasyonu azaltarak glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarını iyileştirebileceğini göstermiştir.

Özetle, 6-gingerol ERK ve NF - κ B-p65 proteinlerinin fosforilasyonunu inhibe edebilir, böylece enflamatuar tepkileri azaltabilir ve PI3K/AKT/mTOR eksenini düzenleyerek insülin direncini iyileştirebilir. Bu çalışma, glikoz ve lipid metabolizması bozukluklarının tedavisinde 6-gingerolün potansiyel hedeflerini aydınlatarak, 6-gingerolün klinik uygulaması için teorik bir temel sağlamıştır.