Epimedium, Hedgehog sinyal yolu aracılığıyla bazal hücreli karsinom hücrelerinin hayatta kalmasını ve göçünü engeller
Bazal hücreli karsinom, melanom dışı deri kanserlerinin yaklaşık 80%'sini oluşturur ve dünya çapında en yaygın kanserdir. Çoğu bazal hücreli karsinom cerrahi ile tedavi edilebilir, ancak ilerlemiş veya ilerleyen bazal hücreli karsinom için cerrahi ve/veya radyasyon tedavisi yetersiz kalabilir ve hatta önemli fonksiyon veya görünüm kaybına neden olabilir. Platin bazlı kemoterapi ilaçlarının önemli anti-tümör aktivitesi olmasına rağmen, hastaların sağkalım oranında önemli bir değişiklik yoktur. Bu nedenle, bazal hücreli karsinomun prognozunu iyileştirebilecek yeni bir tedavi yöntemi aramak gerekmektedir. Bazal hücreli karsinom foliküler epidermisten veya saç foliküllerinin bazal keratinositlerinden kaynaklanır. Sporadik bazal hücreli karsinomların 95%'sinde Hedgehog (Hh) sinyal yolu anormal şekilde aktive olur. Çok sayıda araştırma verisi, Hh sinyal yolu inhibitörlerinin refrakter ve inoperabl bazal hücreli karsinom hastaları için oldukça etkili tedavi seçenekleri olduğunu göstermiştir, ancak advers ilaç olayları nedeniyle tedavinin kesilmesi de yaygındır. Bu nedenle, Hh sinyal yolağının yeni, güvenli ve etkili bir inhibitörünün geliştirilmesi, bazal hücreli karsinom için mevcut ve gelecekteki terapötik beklentileri önemli ölçüde artıracaktır. Icaritin, Berberidaceae familyasındaki Epimedium cinsine ait bir bitki olan Epimedium'un ana aktif monomerik bileşenidir. Son yıllarda, icariinin anti-tümör etkisi, farklı sinyal yolları ve hücre hedefleri aracılığıyla servikal kanser, özofagus kanseri, melanom vb. gibi çeşitli malign tümör aktivitelerini inhibe edebilen yaygın olarak incelenmiştir. Bunlar arasında, Hh sinyal yolu, özofagus kanseri kök hücrelerinin çoğalmasının, göçünün ve istilasının icariin tarafından inhibe edilmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Bu çalışma, bazal hücreli karsinom tedavisi için yeni potansiyel ilaçlar sağlamak amacıyla icariinin anti bazal hücreli karsinom aktivitesini ve Hh sinyal yolağı ile ilişkisini araştırmaya odaklanacaktır.

 

 

Hh sinyal yolu, tümör dokularının başlaması, göçü ve apoptozisi gibi çeşitli biyolojik davranışlarda rol oynar ve malign tümörlerin üçte birinin oluşumu ve gelişimi ile ilişkilidir. Hedgehog proteini omurgalılarda en az üç gen tarafından kodlanır: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) ve Desert Hedgehog (Dhh). Shh deri, sinir sistemi ve sindirim sisteminde yaygın olarak ifade edilir ve iki hücre zarı reseptörü olan Patched (Ptc) ve Smothened (Smo) üzerinde etkilidir. Normal fizyolojik koşullar altında, Hh ligandları genellikle yoktur ve Ptc Smo'ya bağlanarak Smo protein aktivitesini inhibe eder ve böylece aşağı akış glioma ilişkili onkogen (Gli) transkripsiyon faktörlerinin (Gli1, GliI2 ve Gli3) çekirdeğe aktarılmasını önler. Hh proteini Ptc'ye bağlandığında, Smo'nun inhibisyonu serbest kalır ve tam uzunluktaki Gli proteininin çekirdeğe girmesine ve aşağı akış hedef gen transkripsiyonunu aktive etmesine izin verir. Araştırmalar, bazal hücreli karsinomların 95% kadarının Hh sinyal yolunun anormal aktivasyonunu sergilediğini, yaklaşık 67%'nin Ptc eksikliği ve 10%'nin Smo mutasyonları gösterdiğini, bunun da Gli'nin çekirdeğe girmesine ve hücre bölünmesi ile tümör oluşumunu teşvik etmesine yol açtığını göstermiştir. Bu nedenle, Hh sinyal yolunun hedefe yönelik inhibisyonu, normal doku hücreleri üzerinde önemli etkiler olmaksızın bazal hücreli karsinom gelişimini etkili bir şekilde baskılayabilir.
Epimedium, geleneksel Asya tıbbında genellikle besleyici ve afrodizyak olarak kullanılır ve çok çeşitli terapötik yeteneklere sahiptir. Çok sayıda in vivo ve in vitro çalışma, icariinin apoptoz, hücre döngüsü düzenlemesi, anti anjiyogenez, anti metastaz ve immün düzenleme gibi çeşitli mekanizmalar yoluyla hareket eden çok çeşitli anti-tümör aktivitelerine sahip olduğunu göstermiştir. Bunlar arasında, Hh sinyal yolunun inhibe edilmesi, icariinin özofagus kanseri hücrelerini inhibe ettiği ana mekanizmadır. Bu çalışma, icariinin bazal hücreli karsinom A431 hücrelerinde Hh sinyal yolu ile ilgili faktörler (Hedgehog, Smo, Gli1) üzerinde geniş bir inhibitör etkiye sahip olduğunu, hücre apoptozuna aracılık ettiğini ve göçünü engellediğini bulmuştur. Bu, icariinin Hh sinyal yolunu inhibe ederek anti bazal hücreli karsinom etkileri gösterebileceğini düşündürmektedir.
Gli, Hh sinyal yolunun temel bir üyesidir ve aşağı akış hedef genleri arasında yol üyeleri Ptch1, Ptch2, Gli1'in yanı sıra tümör hücresi apoptoz düzenleyicisi Bcl-2, hücre döngüsü düzenleyicisi CCND2 ve hücre metastazı ile ilgili faktörler bulunur. MMP-9, çeşitli hücre dışı matris proteinlerini parçalayabilen, hücre dışı matris yeniden şekillenmesini düzenleyen ve tümör istilası, metastaz ve anjiyogenez ile yakından ilişkili olan, şu anda en yaygın olarak çalışılan matris metaloproteinazlardan biridir. Karaciğer kanseri, oral skuamöz hücreli karsinom ve nöroblastom gibi tümörlerde yüksek oranda eksprese edilir ve Hh sinyal yolağı ile yakından ilişkilidir. İcariinin A431 hücreleri üzerindeki inhibitör etkisi ile Hh sinyal yolu arasındaki ilişkiyi daha da aydınlatmak amacıyla, bu çalışmada Gli'yi inhibe etmek ve Hh sinyal yolunu bloke etme etkisini elde etmek için GANT 61 kullanılmıştır. Sonuçlar, Gli1, Bcl-2 ve MMP-9 ekspresyonunun önemli ölçüde aşağı regüle edildiğini, Bax'ın ise önemli ölçüde yukarı regüle edildiğini ve hücre apoptozu ve migrasyon inhibisyonunun gözlendiğini göstermiştir. Epimedium yukarıdaki sitokinleri ve davranışları düzenlemede aynı etkiye sahiptir, ancak Hh sinyal yolu inhibe edildiğinde, icariin Bcl-2 ve Bax üzerindeki düzenleyici etkisini kaybeder, MMP-9 üzerindeki inhibitör etkisini sadece hafifçe artırır ve hücre apoptozu ve göçü önemli değişiklikler göstermez. Bu, icariinin A431 hücreleri üzerinde diğer sinyal yolları aracılığıyla önemli ölçüde etki etmediğini, ancak MMP-9'u düzenlemesinin hala daha fazla araştırılması gereken başka sinyal yollarına sahip olabileceğini göstermektedir. Araştırma. Bu nedenle, icariinin esas olarak Hh sinyal yolunu inhibe edebileceği, apoptozla ilgili faktörlerin ekspresyonunu teşvik edebileceği, bazal hücreli karsinom hücrelerinin apoptozuna aracılık edebileceği ve MMP-9 ekspresyonunu aşağı regüle edebileceği, böylece bazal hücreli karsinom hücrelerinin göçünü inhibe edebileceği düşünülebilir.
Özetle, bu çalışma, icariinin Hh sinyal yolunu baskılayarak bazal hücreli karsinom hücrelerinin hayatta kalma ve göç yeteneğini inhibe edebileceğini ve bazal hücreli karsinom tedavisinde hedefe yönelik veya adjuvan bir tedavi olarak kullanımı için yeni fikirler ve stratejiler sağladığını göstermektedir.