Ağ farmakolojisi, moleküler yerleştirme ve sıçan deneylerine dayalı olarak IgA nefropatisinin tedavisinde Huangqi Dongchong Xia bitkisel ilacının mekanizması üzerine çalışma
IgA nefropatisi (IgAN), genellikle endotelyal hiperplazi ve podosit hasarının eşlik ettiği, glomerülün mezangial bölgesinde immün kompleks IgA birikimi ile karakterize otoimmün bir hastalıktır. Çin'de insidans oranı yüksektir ve primer glomerülonefritin 32%~54%'sini oluşturur. Hastaların yaklaşık 40%'si yaklaşık 20 yıl içinde son dönem böbrek hastalığına girecektir. Günümüzde tedavi temel olarak kan basıncını kontrol etmeyi, idrar proteinini azaltmayı, hormonları ve immünosupresanları içermektedir. Bunlar hastalığın ilerlemesini geciktirebilse de, ilgili ilaçların yan etkileri de etkinliği sınırlamaktadır. Bu nedenle, IgAN için ideal terapötik ilaçların aktif olarak araştırılması ve böbrek fonksiyonunun korunması, çözülmesi gereken acil bir klinik sorun haline gelmiştir.
Geleneksel Çin tıbbı, etkinliği artırabilen ve böbrek fonksiyonlarını koruyabilen IgAN tedavisinde uzun bir geçmişe sahiptir. Bununla birlikte, mevcut araştırma perspektifi hala tektir ve geleneksel Çin tıbbının IgAN tedavisindeki mekanizması sistematik olarak gösterilmemiştir. Profesör Chen Bangming, Jiangxi Eyaleti Geleneksel Çin Tıbbı Böbrek Hastalığı Klinik Araştırma Merkezi'nin disiplin lideri, eyalet düzeyinde tanınmış bir geleneksel Çin tıbbı uygulayıcısıdır ve çeşitli okulların güçlü yönlerini bir araya getirmiştir. Bu hastalığın patogenezinin, pozitif enerji eksikliği ve kötü enerjinin bastırılmasıyla böbreklerin bozulması olduğuna inanmaktadır. Eksikliğe yanıt olarak, akciğerleri, dalağı ve böbrekleri beslemek için Huangqi kış solucanı yaz bitkilerini kullanma konusunda uzmandır. Huangqi tatlı ve sıcaktır, böbrek qi'sini besler, dalağı güçlendirir ve şişliği azaltır. Bağışıklığı düzenleme, idrar proteinini azaltma ve böbrek fonksiyonlarını koruma etkilerine sahiptir. Hepatosit büyüme faktörünü (HGF) yukarı düzenleyerek ve dönüştürücü büyüme faktörü - β 1'i (TGF - β 1) aşağı düzenleyerek renal fibrozu inhibe edebilir, IgAN periferik kan B lenfositlerini artırabilir ve glikozilasyon seviyelerini azaltabilir. Cordyceps sinensis, akciğerleri ve böbrekleri besleyebilen, VEGF ve IgA mezangial hücrelerinin çoğalmasını engelleyebilen ve böbrek hasarını onarabilen tatlı ve hafif bir tada sahiptir; Modern araştırmalar, her iki ilacın da bağışıklığı düzenleme ve mezangial proliferasyonu inhibe etme etkisine sahip olduğunu ve kombinasyonlarının sinerjik olarak etkinliği artırabileceğini doğrulamıştır. Bu nedenle, bu makale, Huangqi Dongchong Xia bitkisel ilacının etki mekanizmasını, geleneksel Çin tıbbının genel konseptine ve sendrom farklılaşması ve tedavisi ilkesine benzer şekilde sistematik ve moleküler bir perspektiften keşfetmeyi ve incelemeyi amaçlayan ağ yöntemlerini kullanarak ilaç etki mekanizmalarını keşfetme stratejisine dayanmaktadır. Bu nedenle, ağ farmakolojisi teknolojisinin uygulanması, birden fazla bileşen, hedef ve hastalık içeren IgAN tedavisinde Huangqi Dongchong Xia bitkisel ilacının entegre mekanizmasını tahmin edebilir ve gelecekteki deneysel doğrulama için yön sağlayabilir.

 

Klinik özelliklerine dayanarak, bu hastalık hematüri, bulutlu idrar ve yavaş böbrek rüzgarı gibi geleneksel Çin tıbbı kategorilerine aittir. Geleneksel Çin Tıbbı, bu hastalığın çoğunlukla dalak ve böbrek eksikliğinden kaynaklandığına, rutubet ve bulanıklığın içten içe biriktiğine ve standart olarak kan stazının uzun süreli birikimine inanmaktadır; Literatür taramasından elde edilen kanıtlara göre, IgAN için geleneksel Çin tıbbı tedavisi esas olarak akciğerleri, dalağı ve böbrekleri beslemeye odaklanırken, kan dolaşımını teşvik etmek ve kan stazını gidermek tüm süreç boyunca devam eder. Direktör Chen Bangming, IgAN bağışıklık komplekslerinin birikiminin, temel patogenezi "staz ve bulanıklık" olan geleneksel Çin tıbbı "mikro kuru kan "a ait olduğuna inanmaktadır. Huangqi Dongchong Xia bitkisel ilacı sadece akciğerleri, dalağı ve böbrekleri beslemekle kalmaz, aynı zamanda böbrek fibrozunu engeller, böbreklerdeki inatçı kan stazını giderir ve böbrek fonksiyonunun ilerlemesini geciktirir.

Bu çalışmada 37 biyoaktif bileşik taranmış ve aktif bileşik hedef etkileşim ağının oluşturulmasından tanımlanan anahtar aktif bileşikler araşidonik asit, β - sitosterol, isorhamnetin, kaempferol ve kuersetin olmuştur. Araşidonik asit, insan bağışıklık fonksiyonunu düzenleyebilen, trombosit agregasyonunu inhibe edebilen, antikoagüle edebilen, renal fibrozu baskılayabilen ve podositleri koruyabilen bir n-6 esansiyel yağ asididir; β - sitosterol, süperoksit dismutaz (SOD), glutatyon (GSH) ve katalaz (CAT) gibi antioksidan enzimlerin aktivitesini artırarak önemli antioksidan etkilere sahiptir. Ayrıca tümör nekroz faktörü alfa (TNF - α) ve IL-6 seviyelerini azaltabilir, TLR reseptör sinyalini inhibe edebilir ve anti-inflamatuar etkiler gösterebilir. İzorhamnetin, hücre dışı matris oluşumunu baskılamak için TGF - β 1 / Smad3 ve TGF - β 1/p38MAPK yolaklarına etki ederek fibrozu inhibe eder. Shanna fenol, ASK1/MAPK yolunu inhibe ederek oksidatif stresi ve lipid peroksidasyonunu önemli ölçüde azaltabilir; NF - κ B sinyal yolu aracılığıyla enflamatuar faktörlerin salınımını inhibe eder. Quercetin, antioksidan, antienflamatuar, metabolik toksin azaltıcı ve böbrek koruyucu etkileri olan flavonoid bir bileşiktir. Özetle, Huangqi Cordyceps sinensis'in ana aktif bileşenleri, anti fibroz, antioksidan, immün düzenleme ve inflamasyon inhibisyonu yoluyla IgAN üzerinde terapötik etkiler gösterebilir.
Huangqi Cordyceps etken maddesi IgAN hedef etkileşim ağına dayanarak VEGFA, HIF1A, NOS3, CASP3 gibi kilit hedefler keşfedilmiştir. Araştırmalar VEGFA'nın interstisyel fibrozu teşvik eden bir VEGF alt tipi olduğunu, IgAN hastalarının glomerüler ve tübüler epitel hücrelerinde yüksek oranda eksprese edildiğini, böbrek bariyerini bozabildiğini, proteinüriyi şiddetlendirdiğini ve IgAN hastalarında klinik sonuçları bağımsız olarak öngördüğünü göstermiştir. Mezangial alanda immün komplekslerin birikmesi, endotel hücrelerini reseptörlere bağlanan ve anjiyogenezi indükleyen büyük miktarda VEGF salgılamaları için uyarır. Aynı zamanda, oksidatif stres ve enflamasyonu uyararak mezangial proliferasyonu daha da şiddetlendirir, hücre dışı matriksi artırır ve glomerüloskleroza yol açar. HIF1A, transkripsiyon ve post transkripsiyon sırasında Notch-1'i aktive ederek renal fibrozu teşvik edebilir. NOS3, SOD seviyelerini azaltabilir ve antioksidan ve anti-inflamatuar etkiler gösterebilir. Kaspaz-3, hücre apoptozu sürecinde ana efektör faktördür ve renal enflamatuar yanıt ve fibroz oluşumuyla ilgili apoptoza aracılık eder.
KEGG veri tabanına göre, sinyal yolunun ek açıklamasının analizi, Astragalus Cordyceps'in biyoaktif bileşenlerinin lipid ve ateroskleroz sinyal yolu, AGE-RAGE sinyal yolu, sıvı kayma stresi ve ateroskleroz yolu, PI3K Akt sinyal yolu vb. üzerinde etkili olabileceğini göstermektedir. Lipid ve ateroskleroz, kardiyovasküler risk ile böbrek hastalığının ana faktörleridir. Sıvı kayma stresi ve ateroskleroz yolu, inflamasyonu, vazodilatasyonu ve anti aterosklerozu inhibe etmenin ana yollarıdır. AGE/RAGE, inflamatuar sitokinlerin salınımını ve hücre dışı matris oluşumunu teşvik ederek glomerüler hipertrofi ve glomerüloskleroza yol açabilir. Ayrıca kolajen ile çapraz bağ oluşturabilir ve protein birikimine aracılık edebilir. PI3K Akt sinyal yolu renal inflamasyon ve hücre apoptozuna aracılık edebilir.
Özetle, bu çalışma Astragalus Cordyceps'in VEGFA, HIF1A, NOS3, CASP3 gibi kilit hedefler ve lipid ve ateroskleroz sinyal yolu, AGE-RAGE sinyal yolu, sıvı kesme stresi ve ateroskleroz yolu, PI3K-Akt sinyal yolu gibi çoklu sinyal yolları üzerinde etkili olarak fibroz, anti-inflamatuar ve oksidatif stres gibi çoklu patolojik bağlantıları inhibe ettiğini ve böylece çoklu bağlantıların ve hedeflerin entegre bir düzenleyici etkisini oynadığını göstermektedir. Moleküler yerleştirme de yukarıda bahsedilen bileşenler ve hedefler arasında güçlü bağlanma aktivitesini doğrulamıştır. Aynı zamanda, VEGFA hedeflerinin güçlü bağlanma aktivitesini doğrulamak için IgA sıçan modeli birleştirildi. Sonuçlar, Huangqi Dongchong Xia bitkisel ilacının model grup sıçanların idrar proteini ve VEGFA içeriğini önemli ölçüde azaltabileceğini göstererek, Huangqi Dongchong Xia bitkisel ilacının çoklu moleküler hedefler ve yolaklar aracılığıyla IgA nefropatisinin ilerlemesini geciktirebileceğini doğrulamıştır.