Canmei Formula'nın kolorektal kanser tedavisindeki etki mekanizmasının ağ farmakolojisi, moleküler yerleştirme ve deneysel doğrulamaya dayalı olarak araştırılması
Kolorektal kanser (KRK) erkeklerde en sık görülen üçüncü, kadınlarda en sık görülen ikinci ve dünya genelinde kanserden ölümlerin ikinci önde gelen nedeni olarak kabul edilmektedir. Kolorektal kanser insidans oranı ve mortalitesi, özellikle düşük ve orta gelirli ülkelerde hızla artmaktadır. Kolorektal kanserin küresel yükünün 2030 yılına kadar 2,2 milyondan fazla yeni vaka ve 1,1 milyon kanser ölümü ile 60% artacağı tahmin edilmektedir. Geleneksel tedavi yöntemleri arasında ameliyat, ilaç tedavisi, kemoterapi vb. yer almaktadır, ancak genel sağkalım oranı ideal değildir.
Geleneksel Çin tıbbının önemli bir anti-tümör ilaç olduğu klinik olarak kanıtlanmıştır. Önceki çalışmalar, geleneksel Çin tıbbının kemoterapi veya radyoterapi ile birleştirilmesinin, hastaların 1-3 yıl boyunca hayatta kalma oranını önemli ölçüde artırabildiğini, advers reaksiyonları azaltabildiğini, yaşam kalitesini artırabildiğini ve hayatta kalma süresini uzatabildiğini göstermiştir. Kolorektal kanser tedavisinde özellikle önemli bir yöntemdir. Eski tıp kitaplarında kolorektal kanserin adına dair kesin bir kayıt yoktur ve artık çoğunlukla "anal hemoroid", "bağırsak rüzgarı", "birikim" ve diğer kategoriler olarak sınıflandırılmaktadır. Compendium of Materia Medica şunları kaydetmektedir: "Bağırsak rüzgarı kanın akmasına neden olduğunda, ipekböceklerini kızartarak ağız ve ayaklarını çıkarın, birer veya ikişer parça siyah erik etini kavurun ve toz haline getirin. Her seferinde yüz hap alın, yemekten önce beyaz çorba ile birlikte, günde üç kez." Bunlar arasında ipekböcekleri yumuşak bir yapıya, tuzlu ve keskin bir tada sahiptir ve rüzgarı uzaklaştırmak, irkilmeyi durdurmak ve karaciğer, akciğerler ve mide meridyenlerinde balgam ve nodülleri dağıtmak için kullanılır; Ume düz bir yapıya, ekşi ve buruk bir tada sahiptir ve karaciğer, dalak, akciğerler ve kalın bağırsak meridyenlerine aittir. Akciğerleri sıkılaştırabilir, bağırsakları büzebilir ve çürümeyi ortadan kaldırabilir. Yin ve yang'ı uzaklaştırmak için iki ilaç ayrılır ve ekşi ve keskin toz toplanır. Bu nedenle formül Canmei Decoction (CMF) olarak adlandırılır. Araştırmalar, CMF özütünün farelerde AOM/DSS kaynaklı adenomatöz bağırsak polipleri üzerinde önleyici ve tedavi edici bir etkiye sahip olduğunu ve AOM/DSS farelerinde adenomatöz polip insidansını önemli ölçüde azaltabildiğini göstermiştir.
Ağ farmakolojisi, ilaçlar ve vücut arasındaki etkileşimi sistemik ve bütünsel bir bakış açısıyla araştıran yeni bir disiplindir. Geleneksel Çin tıbbı formüllerinin potansiyel etken maddelerini ve moleküler mekanizmalarını keşfederek terapötik etkilerini ortaya çıkarmak için bu disiplin, modern biyoinformatik araştırma yöntemlerine dayanmakta ve bileşen bileşen, bileşen hedef ve hedef hastalık ağları arasındaki sinerjik mekanizmaları derinlemesine analiz ederek geleneksel Çin tıbbı formüllerindeki çok bileşenli ve çok hedefli etkilerin özelliklerini yansıtmakta ve sistematiklik ve bütüncüllüğün olağanüstü avantajlarını vurgulamaktadır. Araştırmacılar CMF'nin kolorektal adenoma (CRA) karşı potansiyel etki mekanizmasını keşfetmek için ağ farmakolojisi yöntemlerini kullanmışlardır, ancak CMF'nin CRC'ye karşı etki mekanizması hakkında ağ farmakolojisi yöntemlerini kullanan araştırma raporları bulunmamaktadır. Bu çalışma, CMF'nin etkilerini gösterdiği sinyal yollarını keşfetmek için ağ farmakolojisi araştırma yöntemlerini kullanarak CMF çok bileşenli ve çok hedefli tedavinin etki mekanizması için yeni fikirler sunmaktadır.

 

Bu çalışma, CMF'nin kolorektal kanser tedavisindeki potansiyel etki mekanizmasını ağ farmakolojisi, moleküler yerleştirme ve deneysel doğrulamaya dayalı olarak sistematik bir şekilde analiz etmiştir. Potansiyel hedefleri ve sinyal yollarını tahmin etmek için Bombyx mori ve Ume nigra'dan aktif bileşenlerin bir hedef ağı oluşturulmuştur. Topolojik veri analizi sayesinde, quercetin ve kaempferolün CMF ile kolorektal kanser tedavisinde önemli bir rol oynayabileceği bulunmuştur.

Araştırmalar, kuersetinin anti-enflamatuar, antioksidan, antiplatelet agregasyonu, anti-tümör ve immün baskılama gibi farmakolojik aktivitelere sahip olduğunu göstermiştir. Kolorektal kanserin ilerlemesini bastırmak için hücre apoptozunu ve otofajiyi teşvik edebilir, ayrıca anjiyogenez ve inflamasyonu inhibe edebilir. MAPK/Erk, PI3K/Akt ve NF - κ B gibi sinyal yollarını inhibe ederek hücre apoptozunu indükler. Doğal flavonol naftol, antibakteriyel, anti-enflamatuar, antioksidan ve anti-tümör gibi çeşitli farmakolojik aktivitelere sahiptir ve şu anda kanser kemoterapisinde kullanılmaktadır. Yukarıdaki mevcut araştırma sonuçları temelde öngörülen sonuçlarla tutarlıdır ve CMF'nin ana aktif bileşenlerinin kolorektal kanserin önlenmesi ve tedavisi üzerinde kesin bir terapötik etkiye sahip olduğunu göstermektedir.

PPI protein etkileşim ağı analizi sonuçları, kolorektal kanserin CMF ile önlenmesi ve tedavisi için potansiyel hedef genlerin TP53, AKT1, MAPK8, MAPK1, JUN ve IL6'yı içerdiğini göstermektedir. TP53, hücre apoptozunu ve DNA onarımını teşvik ederek hücre büyümesini sıkı bir şekilde düzenleyen bir tümör baskılayıcı proteindir. Araştırmalar, mutasyona uğramış TP53'ün kolorektal kanser hastalarında kanser hücrelerinin anormal çoğalmasına ve tümör ilerlemesine yol açabileceğini göstermiştir. AKT1 (AKT), PI3K/AKT sinyal yolağında temel bir hedeftir ve tümör hücrelerinin büyümesi, çoğalması, apoptozu, metabolizması, tümör ilaç direnci ve immün kaçışında rol oynar. MAPK1 ve MAPK8'in her ikisi de MAP kinaz ailesinin üyeleridir. MAP kinaz, çeşitli biyokimyasal sinyallerin entegrasyon noktası olarak farklılaşma, proliferasyon, transkripsiyonel düzenleme gibi çeşitli hücresel süreçlere katılır. Deneysel sonuçlar miR-422A'nın MAPK1 ve AKT1'i hedefleyerek kolon kanseri hücre proliferasyonunu inhibe ettiğini göstermiştir. C-jun, JUN geninin bir proteinidir ve kolorektal kanser hastaları, hayatta kalma oranıyla yakından ilişkili olan c-jun'a duyarlılık gösterir. IL-6, kanser de dahil olmak üzere çeşitli kronik enflamatuar hastalıkların patogenezinde yer alan akut enflamatuar yanıtta anahtar bir sitokindir. IL-6 ailesi sitokinleri, kanseri tespit etmek için biyolojik belirteçler olarak tanımlanmıştır. Özetle, CMF'nin etkili bileşen hedefleri, kolorektal kanserin hastalık hedefleriyle etkileşime girerek, kolorektal kanserin çoklu bileşen ve hedeflerle tedavisinde geleneksel Çin tıbbının benzersiz avantajlarından tam olarak yararlanmaktadır.

GO fonksiyonel ve KEGG yolağı zenginleştirme analizi, CMF'nin hücre çoğalması, hücre döngüsü, apoptoz, sinyal iletimi, oksidatif stres ve protein serin / treonin kinaz aktivitesinin düzenlenmesi gibi biyolojik süreçlerde yer aldığını ortaya koymuştur; Kanser yolakları, IL-17 sinyal yolağı, PI3K-AKT sinyal yolağı, HIF-1 sinyal yolağı ve diğer yolaklarda zenginleştirilmiş genlerin sayısının en yüksek olması, bu yolakların kolorektal kanser için CMF tedavisinin mekanizmasında önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.
Sitokinler, kanser büyümesi ve istilası için önemli inflamatuar aracılardır. IL-17, Th17 hücreleri tarafından üretilen ve nötrofilleri ve makrofajları enflamatuar sitokinler ve kemokinler üretmeye teşvik edebilen ana sitokindir. Konak savunması, doku onarımı, enflamatuar hastalıkların patogenezi ve kanser progresyonu gibi çeşitli süreçlere katılır ve insan malign tümörlerinde anahtar rol oynar. Bağırsakta IL-17 sinyali, Apc mutasyonlarına sahip bağırsak hücrelerinin çoğalmasını ve hayatta kalmasını artırarak, bağırsak bariyeri işlevini bozarak, tümörler içinde IL-17 yanıtını aktive ederek ve tümör büyümesini teşvik ederek adenom oluşumunu destekler. Buna ek olarak, IL-17 ile indüklenen sitokin ve kemokin granülosit mobilizasyonu hücreleri inhibe ederek anjiyogenezi teşvik eder ve anti-tümör bağışıklığını baskılar. Klasik otofaji sinyal yolu PI3K/AKT/mTOR, büyüme, çoğalma, hayatta kalma, apoptoz, metabolizmanın yanı sıra tümör ilaç direnci ve tümör hücrelerinin immün kaçışında rol oynar. Bu sinyal yolunun aktivasyonu kanser gelişiminin ayırt edici bir özelliğidir. PI3K sinyal yolu aktivasyon mutasyonları, ilerlemiş meme kanseri, mide kanseri, kolorektal kanser ve diğer katı kanserlerde yaygındır ve mutasyon oranı 30% ~ 60% kadar artabilir. CMF'nin aktif bileşenleri, birden fazla yolu düzenleyerek kolorektal kanserin oluşumunu ve gelişimini etkileyebilir ve klinik tedavi için yeni fikirler sağlayabilir.
"Aktif bileşen hedefinin" moleküler yerleştirme sonuçları, CMF'nin temel aktif bileşenleri olan kuersetin ve kaempferolün temel hedeflerle iyi bir afinite sergilediğini ve bağlanma bölgesi konformasyonunun güçlü bağlanma kabiliyeti ile stabil olduğunu göstererek bu çalışmadaki ağ farmakolojisi tahminini daha da doğrulamıştır.
Yukarıdaki araştırma sonuçlarına dayanarak, ana aktif bileşen quercetin, potansiyel mekanizmasını derinlemesine araştırmak için sonraki hücre deneyi olarak seçilmiştir. Deneysel sonuçlar, HCT116 hücrelerinde farklı quercetin konsantrasyonlarının müdahalesinin hücre çoğalmasını önemli ölçüde inhibe edebileceğini ve apoptozu teşvik edebileceğini, anti apoptotik protein Bcl-2 ekspresyonunu azaltabileceğini ve pro apoptotik protein BAX ekspresyonunu artırabileceğini göstermiştir. Farklılıklar istatistiksel olarak anlamlıydı (P<0.05).
CMF'nin kolorektal kanserin önlenmesi ve tedavisindeki potansiyel mekanizmasının sistem biyolojisi perspektifinden analizi, vücudu düzenlemek ve hastalıkları bir bütün olarak önlemek için birden fazla hedef, yol ve sistem içeren bileşik Çin tıbbını kullanan geleneksel Çin tıbbının özellikleriyle uyumludur. Ayrıca, geleneksel Çin tıbbı bileşiğinin bilimsel çağrışımını ortaya çıkarmaya ve yeni Çin tıbbı ilaçlarının geliştirilmesine rehberlik etmeye yardımcı olur. Geleneksel Çin tıbbı, tümörlerin önlenmesi ve tedavisinde geniş umutlara sahiptir, ancak ağ farmakolojisi araştırma yöntemlerinde bazı sınırlamalar vardır ve sonraki aşamada daha fazla doğrulama için hala çok boyutlu deneylere ihtiyaç vardır.