Veri Madenciliği ve Ağ Farmakolojisine Dayalı Kronik Kalp Yetmezliğinin Geleneksel Çin Tıbbı Sendrom Tipleri, İlaç Kalıpları ve İlgili Farmakolojik Analizi
Çeşitli kardiyovasküler hastalıkların son aşaması olan kronik kalp yetmezliği (KKY) dünya çapında ciddi etkilere neden olmuştur. Yapılan bir araştırma, dünya genelinde 64,3 milyondan fazla kalp yetmezliği hastası olduğunu ve bunların ortalama başlangıç yaşının giderek düştüğünü ortaya koymuştur. Amerika Birleşik Devletleri'nde 2030 yılına kadar 8 milyondan fazla kişinin kalp yetmezliğinden muzdarip olacağı ve her bir hastanın yılda yaklaşık $30000 harcama yapacağı tahmin edilmektedir. Çin'de şu anda 8,9 milyonun üzerinde kalp yetmezliği hastası bulunmaktadır ve hasta sayısı artmaya devam etmektedir. Şu anda, kalp yetmezliği için geleneksel tedavi ilaçları arasında beta blokerler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, aldosteron antagonistleri vb. bulunmaktadır ve bunlar uzun vadede büyük yan etkiler ve yüksek nüks oranı gibi dezavantajlara sahiptir. Geleneksel Çin tıbbı, kronik kalp yetmezliği tedavisinde uzun bir geçmişe sahiptir ve miyokardiyal fibrozu, antioksidan ve anti-inflamatuar reaksiyonları iyileştirme, mitokondriyal enerji metabolizmasını düzenleme, hücre apoptozunu inhibe etme vb. konularda belirli avantajlara sahiptir. Ayrıca güvenlik, güvenilirlik, az yan etki, basitlik ve satın alınabilirlik özelliklerine sahiptir. KKY'nin önlenmesi ve tedavisindeki etkinliği giderek daha fazla değer görmektedir. Çekirdek dergiler, Çin'in akademik değerlendirme sisteminin önemli bir bileşenidir ve yüksek akademik standartlara sahip dergiler olarak tanınır, bu da onları daha bilgilendirici hale getirir. Bu nedenle, veri madenciliği ve ağ farmakolojisi tekniklerine dayanan bu makale, son 20 yılda çekirdek dergilerde yayınlanan kronik kalp yetmezliği için geleneksel Çin tıbbı tedavi formüllerini özetlemekte ve analiz etmekte ve daha fazla klinik ve bilimsel araştırmaya referans sağlamak için KKY tedavisinde yüksek frekanslı ilaç gruplarının etki mekanizmasının yanı sıra KKY'nin TCM sendrom tiplerini, ilaç kurallarını ve özelliklerini derinlemesine araştırmaktadır.

 

Eski Çin tıbbı kitaplarında kronik kalp yetmezliğine ilişkin özel bir kayıt bulunmamaktadır. Çarpıntı, hırıltılı solunum ve uzuv ödemi gibi ana semptomları nedeniyle, geleneksel Çin tıbbında "çarpıntı", "hırıltılı solunum sendromu", "ödem" ve diğer hastalıklar kategorileri altında sınıflandırılabilir. Geleneksel Çin tıbbındaki tanımı Sarı İmparator'un İç Kanon'una kadar uzanmaktadır. Örneğin, Ling Shu şöyle der: "Kalp gerginliği olanlar kısa qi ve huzursuz yatıştan rahatsız olurlar." Benzer şekilde, Su Wen şöyle der: "Kalp tıkanıklığı olanların meridyenleri tıkalıdır, huzursuz olanların ise şişkin kalpleri ve nefes darlığı vardır. Tarih boyunca tıp uzmanları bu konuyu kapsamlı bir şekilde tartışmış ve geleneksel Çin tıbbı ile kronik kalp yetmezliğinin tedavisi için değerli deneyimler biriktirmişlerdir. Günümüzde, çağdaş tıp uygulayıcıları, qi'yi tonifiye etmek ve yang'ı ısıtmak, kan dolaşımını ve diürezi teşvik etmek ve aynı semptomları ve kök nedenleri tedavi etmek gibi temelde tedavisi konusunda fikir birliğine varmışlardır. Şu anda, Batı tıbbının KKY üzerinde belirli terapötik etkileri olmasına rağmen, birçok yan etkisi vardır, geleneksel Çin tıbbı ise KKY tedavisinde güvenli ve etkilidir, semptomları iyileştirmede ve yaşam kalitesini artırmada belirli avantajları vardır. Geleneksel Çin tıbbı tedavisi, KKY tedavisinde önemli araçlardan biri haline gelmiştir.

Veri madenciliği yoluyla, KKY'nin ana TCM sendromlarının Yang eksikliği ve su taşması sendromunun yanı sıra Qi eksikliği ve kan stazı sendromu olduğu bulunmuştur. En sık kullanılan TCM sınıflandırmaları, KKY'nin ana TCM sendromlarının özellikleriyle tutarlı olan tonifiye edici eksiklik ilaçları, kan dolaşımını teşvik eden ve kan stazını gideren ilaçlar ve diürez ve rutubet giderici ilaçlardır. Tıbbi özellikler çoğunlukla sıcak, sakin ve hafif soğuktur ve tıbbi tatlar çoğunlukla tatlı, baharatlı ve acıdır, esas olarak akciğerleri, dalağı ve kalp meridyenlerini etkiler. Bunlar arasında Huangqi, Danshen, Fuling, Meyan kökü, Fuzi ve Tengzi en yüksek kullanım sıklığına sahiptir. Huangqi sıcak bir tıbbi özelliğe ve tatlı bir tada sahiptir. Qi'yi yenileyebilir, kanı emebilir, diürezi teşvik edebilir ve şişliği azaltabilir. Modern farmakolojik araştırmalar, kalp yükünü azaltabildiğini ve kan emilim yeteneğini geliştirebildiğini göstermiştir. Danshen, kalp ve karaciğer meridyenlerini düzenlemek, kan dolaşımını teşvik etmek, kan stazını gidermek ve yeni enerji üretmek için faydalıdır. Araştırmalar koroner dolaşımı iyileştirebildiğini ve miyokardiyal iskemiye direnç gösterebildiğini ortaya koymuştur. Fuling Ganping dalağı canlandırıcı, diürezi teşvik edici, kalbi sakinleştirici ve zihni sakinleştirici etkilere sahiptir. Farmakolojik çalışmalar, diürezi teşvik edebildiğini ve miyokardiyal kontraktiliteyi artırabildiğini göstermiştir. Meyan kökü kalp qi'sini besleyebilir, qi'yi canlandırabilir ve nabzı geri yükleyebilir ve anti aritmik etkilere sahiptir. Fuzi, ısıtıcı bir bitki olarak ateşi besleyebilir ve yang'ı teşvik edebilir ve kalbi güçlendirmede önemli bir etkiye sahiptir. Tingpuzi şişliği azaltabilir ve diürezi teşvik edebilir. "Chinese Materia Medica "ya göre, "kalp yetmezliğinde hırıltı ve şişmeye" iyi gelir, kalp debisini artırabilir, kalp yükünü azaltabilir ve diürezi teşvik edebilir. Geleneksel Çin Tıbbı, KKY'nin patogenezinin, esas olarak kan stazı ve su rutubetinin patojenik faktörlerinden kaynaklanan kökün eksikliğine ve fazlalığın fazlalığına dayandığına inanmaktadır. Bu nedenle, eksikliği tamamlamak, kan dolaşımını teşvik etmek ve kan stazını gidermek ve eksikliği tamamlama, kan stazını çözme ve diürezi teşvik etme hedefine ulaşmak için diürez ve nemi teşvik etmek için yaygın olarak kullanılır. Konumu kalptedir ve akciğerler ve dalakla yakından ilişkilidir. Kalp, kan dolaşımını desteklemek için ateş doğasına dayanan bir ateş organıdır. Kalp ve akciğerler üst brülörde bir arada bulunur ve kalp kan dolaşımını kontrol ederken akciğerler birbirlerinin nefes almasını etkiler. Kalp yetmezliği ortaya çıktığında, ateş qi zayıftır ve dolaşımı destekleyemez. Kalp meridyeni tıkanırsa, akciğerler yakınsamayı kaybeder ve akciğer dolaşımı anormalse, kalbin normal kan akışına yardımcı olamaz. Kalp ve dalağın her ikisi de kanın dönüşümünde rol oynar. Dalaktaki su ve tahıl özü kalp meridyeninden geçer ve kan üretmek için kırmızıya dönüşür. Kalp kanı kontrol ederken dalak da kanı kontrol eder. Ateş toprağın anasıdır. Kalp yetmezliği oluştuğunda anne zayıf, çocuk zayıf olur ve ateş toprağı ısıtmaz. Dalağın toprak taşıma ve dönüştürme özelliği kaybolur, bu da qi ve kanın üretilmesini zorlaştırır. Kan meridyenleri takip etmez ve balgam ve sıvı yoğunlaşarak kalp yetmezliğini daha da kötüleştirir. Akciğerler vücudun qi'sini kontrol eder ve dalak qi ve kanın kaynağıdır. Akciğerleri ve dalağı desteklemek biyokimyasal aktiviteyi teşvik eder ve qi ve kanı geri kazandırır. Bu nedenle, akciğerlerdeki dolaşımı desteklemek için sıcak ve keskin maddeler, dalaktaki dolaşımı desteklemek için tatlı ve sakin maddeler ve kalp meridyenini desteklemek için acı ve hafif soğuk ilaçlar kullanmak, kalbi ve qi'yi güçlendirir, ateş ve qi dolaşımını destekler ve kan dolaşımını kolaylaştırır. Ming Hanedanlığı orijinal konumuna döndüğünde, kan stazı ve rutubet ortadan kalkar ve kalp yetmezliği durdurulur.

Küme analizi, KKY tedavisi için yüksek frekanslı geleneksel Çin ilaçlarını dört kategoride gruplandırabilir. Sınıf I Ophiopogon japonicus, Schisandra chinensis, Salvia miltiorrhiza ve Panax ginseng içerir. Bu, Shengmai San ve Salvia miltiorrhiza'nın modifiye edilmiş bir formülüdür. Kronik kalp yetmezliğinin erken evresinde, ana semptomlar kalp ve akciğer qi eksikliğidir. Qi eksikliği uzun süre devam ederse, kan stazı devam ederse ve kalp yeterli kan üretemezse, hem qi hem de yin eksikliğine yol açabilir. Reçetede qi ve yin'i beslemek için Shengmai San kullanılır ve modifiye Danshen kan dolaşımını teşvik etme ve kan stazını giderme yeteneğini artırabilir. Modern araştırmalar, Shengmai San'ın anti-enflamatuar, mitokondriyal fonksiyonu iyileştirerek ve ventriküler yeniden şekillenmeyi artırarak kalp yetmezliğini önleyici etkilere sahip olabileceğini göstermiştir. Sınıf II, Taohong Siwu Tang için modifiye edilmiş formüller olan aspir, şeftali çekirdeği, Chuanxiong, melekotu ve kırmızı şakayık içerir. Formülde, Taohong kan dolaşımını destekler ve kan stazını giderir ve kan ve kanı desteklemek için Siwu ile birleştirilir. Araştırmalar Taohong Siwu Tang'ın kalp yetmezliği sıçanlarının miyokardında matriks metalloproteinaz-2 (MMP-2) ekspresyonunu azaltabildiğini, miyokardiyal yeniden şekillenmeyi engellediğini, kalp fonksiyonunu iyileştirdiğini ve kalp yetmezliğini hafiflettiğini bulmuştur. Sınıf III, qi'yi besleme, kan dolaşımını aktive etme, akciğer fonksiyonunu teşvik etme ve diürezi teşvik etme işlevlerine sahip olan Codonopsis pilosula, Panax notoginseng, Leonurus heterophyllus, Zelan, Scutellaria baicalensis, Atractylodes macrocephala, Alisma vulgaris, Astragalus membranaceus ve Poria cocos'u içerir. Esas olarak diürezi teşvik etmeye odaklanırlar ve ana semptomu ödem olan kalp yetmezliği için uygundurlar. Sınıf V Poria cocos, Atractylodes macrocephala, Paeonia lactiflora, Zencefil, Aconitum, Meyan kökü, Cinnamomum cassia ve Kurutulmuş Zencefil içerir. Bu, Zhenwu Tang ve Cinnamomum cassia Licorice Tang'ın değiştirilmiş bir formülüdür. Kronik kalp yetmezliği devam ediyorsa ve hem kalp hem de böbrek yang qi'si eksikse, su ve nem taşıyorsa, Zhenwu Tang ve Guizhi Gancao Tang kombinasyonu kalp yangını ısıtmak ve böbrek yangını düşürmek için kullanılabilir, böylece yangı ısıtma ve su dolaşımını teşvik etme etkisi elde edilir. Çalışmalar, bu ikisinin kombinasyonunun kalp fonksiyonunu önemli ölçüde iyileştirebileceğini, klinik semptomları hafifletebileceğini ve ventriküler yeniden şekillenmeyi destekleyebileceğini göstermiştir.

Birliktelik kuralı analizi sonucunda 11 ilaç grubu ortaya çıkmıştır: Huangqi Danshen, Huangqi Tingpuzi, Fuling Baizhu, Huangqi Chuanxiong, Huangqi Ophiopogon, Huangqi Fuling Danshen, Huangqi Tingpuzi Danshen, Huangqi Meyan Danshen, Fuling Baizhu Huangqi, Huangqi Tingpuzi Fuling, Huangqi Guizhi Fuling. Bunlar arasında Huangqi ve Danshen kombinasyonu en yüksek destek derecesine sahiptir. Huangqi, qi'yi beslemek ve qi'yi canlandırmak için iyi bir doğaya sahip qi tonifiye edici bir ilaçtır, Danshen ise kan dolaşımını teşvik etmek ve kan stazını gidermek için uzun bir işleve sahip kan aktive edici bir ilaçtır. İki ilaç birlikte kullanıldığında, qi kan yoluyla akar, kan stazı ortadan kaldırılır ve kalp kasına büyük ölçüde fayda sağlayan yeni yaşam oluşur. Modern araştırmalar Huangqi Danshen'in miyokardiyal kontraktiliteyi iyileştirebildiğini ve miyokardiyal hipertrofiyi tersine çevirebildiğini göstermiştir. Huangqi ve Tengzi kombinasyonu hem kalbi güçlendirebilir hem de akciğer meridyenine girebilir. Huangqi akciğer qi'sine fayda sağlar ve Tengzi'nin diürezi teşvik etme ve şişliği azaltma işlevini geliştirmesine yardımcı olur. Farmakolojik çalışmalar Astragalus membranaceus'un kalp yetmezliği olan sıçanların miyokard dokusunda mitokondriyal dinamikleri düzenleyebildiğini ve böylece kalp yetmezliğini önleyici etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur. Poria cocos ve Atractylodes macrocephala kombinasyonu gereklidir. Poria cocos diürezi ve nemi teşvik ederken, Atractylodes macrocephala dalağı güçlendirir ve nemi kurutur. İki ilacın kombinasyonu kuruluğu ve rutubeti teşvik eder ve iyi talih ve iyi talih kombinasyonu dalak eksikliği ve su alımının iç durgunluğunun neden olduğu çeşitli sendromları tedavi edebilir. Çalışmalar, dalağı güçlendirme ve diürezi teşvik etme yönteminin kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir tedavi olduğunu ve kalp yetmezliğini düzenlemek için "kalp dalak eşzamanlı tedavi" yaklaşımının kullanılmasının da iyi etkileri olduğunu göstermiştir. Huangqi, Chuanxiong ile kombine edildiğinde, Huangqi qi ve kan üretimini teşvik eder. Chuanxiong, miyokardiyal iskemili sıçanlarda Chuanxiong'un ana bileşeni olan ligustilide'in kan konsantrasyonunu koruyabilen ve miyokardiyal korumayı uzatabilen qi'de bir kan ilacıdır. Huangqi, Ophiopogon japonicus ile birlikte qi ve kanı besleyebilir. Ophiopogon japonicus sadece qi'yi yenilemekle kalmaz, aynı zamanda yin'i de besler. Huangqi, Ophiopogon japonicus'un qi'yi yenilemede rol oynamasına yardımcı olabilir. Yukarıdaki ilaç gruplarının kombinasyonuna dayanarak, esas olarak qi'yi tonifiye etme, dalağı güçlendirme, kan dolaşımını teşvik etme ve diürezi teşvik etme gibi işlevlerin kombinasyonunu vurgular.

En yüksek kullanım sıklığına sahip olan Huangqi Danshen üzerinde ağ farmakolojisi analizi yapılmıştır. Sonuçlar quercetin, 6-O-syringin-8-O-acetylshanzhizhi glycoside methyl ester, luteolin, kaempferol ve salvianolic acid B'nin aynı anda birden fazla KKY hedefi üzerinde yüksek korelasyonla etki gösterebildiğini ve bunların KKY tedavisinde Huangqi Danshen'in ana etkili maddeleri olabileceğini göstermiştir. Araştırmalar, kuersetinin antihipertansif, anti-enflamatuar ve antioksidan etkilere sahip olduğunu bulmuştur. Spontan hipertansif sıçanlarda miyokardiyal fibrozis derecesini hafifletebilir ve ventriküler yeniden şekillenmeyi iyileştirebilir. Osmanthus ekstresi, SERCA2a ekspresyonunu düzenleyerek kalp yetmezliği olan sıçanlarda kardiyak disfonksiyonu iyileştirebilir. Kaempferol, enflamatuar yanıtı ve oksidatif stresi inhibe ederek farelerde Ang II kaynaklı kardiyak fibrozisi ve disfonksiyonu hafifletebilir. Danshensu B, Ang II ile indüklenen kardiyak fibroblastların proliferasyonunu ve kolajen sentezini inhibe edebilir, ayrıca TGF - β/Smad yolağının ekspresyonunu baskılayabilir. Protein etkileşim ağının oluşturulması ve çekirdek hedeflerin daha fazla taranması yoluyla, IL1B, ALB, AKT1, TNF, CASP3, IL6, EGFR, SRC, TP53 ve VEGFA'nın ağın merkezinde olduğu ve IL1B'nin lipid ve arterioskleroz, ErbB sinyal yolaklarında zenginleştirildiği birçok yolakta önemli ölçüde zenginleştirildiği bulunmuştur; ALB serum sinapsları ve tiroid hormonu sentezi yolaklarında; AKT1 lipid ve ateroskleroz, relaksin sinyal yolağı, FoxO sinyal yolağı, HIF-1 sinyal yolağı, VEGF sinyal yolağı, ErbB sinyal yolağında; TNF lipid ve ateroskleroz, FoxO sinyal yolağı, ErbB sinyal yolağında zenginleşmiştir; CASP3 lipid ve ateroskleroz sinyal yolaklarında zenginleşmiştir; IL6 lipid ve ateroskleroz, FoxO sinyal yolu, HIF-1 sinyal yolunda zenginleşmiştir; EGFR lipid ve ateroskleroz, relaksin sinyal yolu, FoxO sinyal yolu, HIF-1 sinyal yolu, VEGF sinyal yolu, ErbB sinyal yolunda zenginleşmiştir; SRC, lipid ve ateroskleroz, relaksin sinyal yolu, VEGF sinyal yolu, ErbB sinyal yolunda; TP53, lipid ve ateroskleroz, VEGF sinyal yolu, ErbB sinyal yolunda; VEGFA, lipid ve ateroskleroz, relaksin sinyal yolu, HIF-1 sinyal yolu ve VEGF sinyal yolunda zenginleşmiştir. Bu nedenle, bunların KKY tedavisinde Huangqi Danshen tarafından düzenlenen temel hedefler olduğu tahmin edilmektedir. Zenginleştirmenin temel yolları arasında VEGF sinyal yolu, lipid ve ateroskleroz sinyal yolu, relaxin sinyal yolu, HIF-1 sinyal yolu, ErbB sinyal yolu, FoxO sinyal yolu vb. yer almaktadır. VEGF sinyal yolu, endotel hücrelerinin aktivitesini koruyabilir, kardiyak lenfatik damarların oluşumunu teşvik edebilir ve kardiyak hipertrofi ve kalp yetmezliğinin ilerlemesinde koruyucu bir rol oynayabilir. Lipid birikimi aterosklerozun ana patolojik özelliklerinden biridir ve koroner ateroskleroz kalp yetmezliğinin oluşumu ve gelişimi ile yakından ilişkilidir. Çok etkili bir hormon olan relaksin, inflamasyon, fibrozis ve aritmiyi düzenleyebilir ve iskemik kalp yetmezliği hayvan modellerinde kardiyoprotektif etkilere sahip olduğu gösterilmiştir. HIF-1 sinyal yolu, anjiyogenezi teşvik etme, hipoksiyi önleme ve metabolizmayı iyileştirme gibi işlevlere sahip olan hipoksi düzenlemesi için önemli bir yoldur ve kalp yetmezliği miyokardının iskemik ve hipoksik durumunu hafifletmek için faydalıdır. ErbB sinyal yolu embriyonik kalbin gelişimine katılabilir ve yetişkinlikte kalbin normal yapısını ve işlevini koruyabilir. FoxO sinyal yolu vücutta önemli bir antioksidan sinyal yoludur ve bunun düzenlenmesi kalp yetmezliği sıçanlarında oksidatif stresi iyileştirebilir.

Özetle, bu çalışma veri madenciliği ve ağ farmakolojisi yoluyla, son 20 yılda kronik kalp yetmezliği ile ilgili klinik araştırma vakalarının geleneksel Çin tıbbı (TCM) sendrom türlerinin esas olarak Yang eksikliği, su taşması sendromu ve Qi eksikliği ve kan stazı sendromu olduğunu bulmuştur. TCM tedavisi temel olarak eksiklik ilaçlarını tonifiye etmeyi, kan dolaşımını teşvik etmeyi ve kan staz ilaçlarını çıkarmayı ve diürez ve nemi teşvik etmeyi içerir. Genellikle sıcak, sakin ve hafif soğuk özelliklere, tatlı, baharatlı ve acı tatlara sahip ilaçlarla birlikte kullanılırlar ve akciğerler, dalak ve kalp meridyenleri için uygundurlar. Bunlar arasında, yüksek frekanslı ilaç grubu astragalus salvia miltiorrhiza, VEGF sinyal yolu, lipid ve ateroskleroz sinyal yolu, relaxin sinyal yolu, HIF-1 sinyal yolu, ErbB sinyal yolu, FoxO sinyal yolu vb. aracılığıyla kalp yetmezliğini önleyici bir mekanizma oynayabilir ve bu da KKY tedavisinde geleneksel Çin tıbbının daha fazla klinik ilaç ve mekanizma araştırması için bir referans sağlar.