Aerobik glikoliz temelli doğal küçük moleküllü inhibitörler üzerine araştırma ilerlemesi
Kötü huylu tümörler halen insan hayatını ve sağlığını ciddi şekilde tehdit eden önemli bir hastalıktır. Tümör hücreleri, oksijence zengin bir ortamda bile enerji sağlamak için glikolizi kullanarak anormal enerji metabolizması özellikleri sergiler. Tümör hücrelerindeki ATP'nin yaklaşık 50%'si aerobik glikoliz yoluyla sentezlenir. Tümör hücreleri, sentetik metabolizma için hammadde sağlamak üzere glikoliz yolunun ara ürünlerini kullanmakla kalmaz, aynı zamanda glikoliz yolunun neden olduğu laktat artışı, tümör hücreleri için infiltrasyon ve metastazlarına elverişli asidik bir büyüme ortamı sağlayabilir. Tümör hücrelerindeki glikoliz aktivitesinin mekanizması karmaşıktır ve glikoliz için uygun transmembran yapıları, anahtar glikolitik enzimlerin anormal metabolizması, onkogenlerin ve sinyal yollarının anormal ekspresyonu vb. dahil olmak üzere çoklu faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklanır. Glikolitik enzimlerin ayarlanması, glikoliz aktivitesini ve aşırı ekspresyonunu arttırmak için en önemli yoldur. Çalışmalar, glikoz taşıyıcılarının (GLUT'ler) hücre zarında glikoz taşınmasını teşvik edebileceğini, piruvat dehidrojenaz kinaz (PDK), laktat dehidrojenaz A (LDHA), piruvat kinaz (PKM), hekzokinazın (HK) glikoliz sürecinde anahtar hız sınırlayıcı enzimler olduğunu ve karaciğer kanseri, akciğer kanseri ve meme kanseri gibi birçok kötü huylu tümörde yüksek oranda ifade edildiğini göstermiştir. Ek olarak, aerobik glikolizi inhibe etmek tümör hücresi proliferasyonunu etkili bir şekilde baskılayabilir ve tümör hücresi apoptozunu teşvik edebilir; Hipoksinin neden olduğu metabolik anahtarları değiştirerek ve tümör hücrelerinin aktivitesini azaltmak için bu spesifik enzimleri hedefleyerek, Warburg etkisini tersine çevirmek anti-tümör tedavisi için önemli bir yol haline gelmiştir.
Araştırmalar, glikoz taşıyıcı (GLUT) ailesinin 14 üyesinin de heksoz ve poliolleri taşıma kapasitesine sahip olduğunu göstermiştir. GLUT1-5, çeşitli doku ve hücre tiplerinde glukoz ve/veya fruktoz taşıyıcıları olarak işlev görür. Aerobik glikolizin metabolik süreci (bkz. Şekil 1), çoğu tümördeki hipoksik mikro çevrenin GLUT1'in yüksek ekspresyonunu indükleyebileceğini ve böylece tümör hücrelerinin glikoz alım yeteneğini artırabileceğini göstermektedir. Bu süreç, tümör hücrelerinin Warburg etkisi yaratmasının temelini oluşturmaktadır. Hekzokinaz (HK) glikolizde ilk hız sınırlayıcı enzimdir, fosfofruktokinaz 1 (PFK1) ise glikolizde ikinci hız sınırlayıcı enzimdir. Aktivitesi fosfofruktokinaz-2/fruktoz-2,6-difosfataz (PFKFB) tarafından düzenlenir. Asetoasetat kinazın (PK) M1, M2, L ve R olmak üzere dört izoformu vardır ve glikolizde üçüncü hız sınırlayıcı enzimdir. PKM2 tümör dokularında yaygın olarak aşırı eksprese edilir. Laktat dehidrojenaz (LDH) ise glikoliz sürecindeki son adımı, yani laktat ve piruvatın birbirine dönüşümünü katalize eder. Tümör hücreleri esas olarak laktat dehidrojenaz alt tipi LDHA'yı ifade eder. Tümörlerdeki yüksek LDHA sadece glikolizi teşvik etmekle kalmaz, aynı zamanda laktat üretimini de teşvik eder ve böylece tümör mikroçevresini yeniden şekillendirir. Bu makale, yukarıda bahsedilen proteinlerin ve bunların doğal küçük molekül hedefli inhibitörlerinin araştırılmasındaki son gelişmeleri ve etki mekanizmalarını özetlemekte ve ilgili alan araştırmaları için referans sağlamaktadır.

 

Aerobik glikoliz, tümör hücrelerinin spesifik bir enerji metabolizması özelliği olarak, sadece tümör hücrelerinin çoğalması için enerji ve materyal kaynağı sağlamakla kalmaz, aynı zamanda fermantasyon yolunun neden olduğu laktat artışı nedeniyle tümör hücreleri için asidik bir büyüme ortamı sağlar, bu da infiltrasyon ve metastazlarına elverişlidir. Bu makale, doğal ürünlerdeki anti-tümör aktif bileşenlerin daha etkili bir şekilde geliştirilmesi ve kullanılması, ters tümörlerde çoklu ilaç direncinin geliştirilmesi, geleneksel kemoterapi etkinliğinin iyileştirilmesi ve kemoterapi ilaçlarına karşı tümör duyarlılığının artırılması için ilham sağlamak amacıyla, doğal kaynaklardan tümör glikolizindeki anahtar enzimleri hedef alan mevcut araştırmalarda bulunan küçük molekül inhibitörlerini özetlemekte, yapılarını sezgisel olarak yansıtmakta ve yapısal modifikasyon için yeni fikirler sunmaktadır.