Cistanche deserticola feniletanoid glikozitin kronik yüksek irtifa hastalığı modeli sıçanlar üzerindeki terapötik etkisi ve mekanizması üzerine çalışma
Yüksek irtifa hastalığı, vücudun yüksek irtifalardaki düşük basınçlı hipoksiye uyum sağlayamamasından kaynaklanan ve vücutta bir dizi patolojik ve fizyolojik değişikliğe yol açan çeşitli klinik belirtiler için kullanılan genel bir terimdir. Bu hastalık genellikle akut ve kronik olmak üzere iki kategoriye ayrılır. Kronik dağ hastalığı (CMS), akut dağ hastalığının orijinal semptomlarının devam ettiği veya yüksek irtifaya ulaştıktan altı aydan daha uzun bir süre sonra ortaya çıktığı bir durumu ifade eder. Araştırmacılar Tibet popülasyonundaki Egl9 homolog 1 (EGLN1) ve peroksizom proliferatör aktive reseptör alfa (PPAR - α) genlerinin düşük rakımlı bölgelerdekilerden farklı olduğunu ve Tibet kanında hemoglobini inhibe ederek düşük konsantrasyonda tutabildiğini bulmuşlardır. Bu aynı zamanda Tibetlilerin yüksek rakımlarda hayatta kalabilmelerinin nedenlerinden biridir. Bu çalışma, yukarıda bahsedilen iki genin hipoksi yanıt yolundaki aday genler olduğunu ve nihayetinde etkilerini hipoksi indüklenebilir faktör 1 alfa (HIF-1 alfa) yolu üzerinden gösterdiğini öne sürmektedir. EGLN1, HIF-1 α'nın yukarı akış genidir, PPAR - α ise HIF-1 α'nın aşağı akış hedefidir.
Düşük oksijen, HIF-1 α'nın hidroksilasyonunu ve asetilasyonunu bloke edebilir, stabilitesini artırabilir ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), endotelin-1 (ET-1) vb. gibi aşağı akış genlerinin transkripsiyonunu ve ekspresyonunu düzenleyerek gen transkripsiyonu bilgi iletimini indükleyebilir, böylece pulmoner vasküler yeniden şekillenmeye neden olur ve ayrıca pulmoner ödem ve yüksek irtifa kalp hastalığına yol açar. ET-1'in etkisinin aksine nitrik oksit (NO), nitrik oksit sentaz (NOS) tarafından L-arginin üretimini katalize eden ve çok çeşitli etkileri olan bir gaz sinyal molekülüdür.
Bu çalışmada, platonun düşük oksijenli ortamını simüle etmek için kuzeybatıda özel bir ortam yapay deney kabini kullanılmıştır. Plato ve düzlük alanlar arasındaki temel farklılıklar dikkate alınarak, yüksek irtifa hastalığının patogenezinde HIF-1 α yolağının rolünü ve içsel ilişkisini araştırmak için bir yüksek irtifa hastalığı hayvan modeli oluşturulmuştur. Buna dayanarak, Cistanche'den elde edilen feniletanoid glikozitlerin (PhGC'ler) yüksek irtifa hastalığı üzerindeki önleyici ve tedavi edici etkileri ve mekanizmaları gözlemlenmiş, yüksek irtifa hastalığının patogenezini incelemek ve yeni anti-yüksek irtifa hastalığı ilaçları geliştirmek için teorik bir temel sağlanmıştır.

 

PhGC'ler Sincan'ın güneyindeki Cistanche deserticola'dan elde edilmiş ve ekinakozit, verbascoside, isoverbascoside, 2 '- asetil verbascoside, Cistanche deserticola glikozit A ve salidroside dahil olmak üzere çeşitli feniletanolik glikozitler ilgili araştırmalar yoluyla başarıyla izole edilmiştir. Uzun yıllardır, PhGC'lerin antioksidan, serbest radikal temizleme ve yaşlanma karşıtı gibi farmakolojik etkileri üzerine derinlemesine araştırmalar yapılmıştır. Bu deneyde, PhGCs-M grubu sıçanlarda sağ ventrikül hipertrofi indeksini önemli ölçüde azaltabilmiştir, bu da Cistanche deserticola feniletanolik asidin CMS sıçanlarında hemodinamiği ve sağ ventrikül hipertrofisinin derecesini iyileştirebileceğini ve CMS üzerinde belirli bir terapötik etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Bu çalışma, kan oksijen satürasyonu ile ilgili göstergelerden yola çıkarak, PhGC'lerin kan oksijen satürasyonunu artırdığını, hipoksinin vücuda verdiği zararı azalttığını ve aynı kırmızı kan hücresi sayısı ve hemoglobin içeriği altında vücudun hipoksi hasarına karşı toleransını artırdığını ve böylece irtifa hastalığını tedavi etme hedefine ulaştığını tahmin etmektedir. PhGC'ler ile tedaviden sonra, CMS sıçanlarında ölüm oranı ve uzuv ödemi insidansı önemli ölçüde azalmış ve CMS tedavisindeki etkinliğini daha da göstermiştir.

Endotel bağımlı bir vazodilatör olan NO, endotelyal vazodilatasyonda önemli bir rol oynar çünkü pulmoner vasküler düz kası doğrudan gevşeterek önemli ölçüde pulmoner vazodilatasyona neden olur. Ayrıca pulmoner vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonunu ve migrasyonunu inhibe etme, trombosit agregasyonunu baskılama yeteneğine sahiptir ve pulmoner dolaşım stabilitesinin korunmasında önemli bir rol oynar. Bu çalışmada Mod akciğer dokusu homojenatındaki NO içeriğinin azaldığı ve T-NOS, iNOS ve eNOS aktivitelerinin azaldığı bulunmuştur. PhGC'ler TNOS, iNOS ve eNOS aktivitelerini artırarak akciğer dokusundaki NO içeriğini artırabilir, pulmoner arter düz kasının proliferasyonu ve miyometrizasyonuyla mücadelede ve CMS tedavisinde rol oynayabilir.
ET-1 şimdiye kadar keşfedilen en güçlü vazokonstriktördür ve hipoksi kandaki ET-1 seviyesini önemli ölçüde artırabilir. Rajput ve arkadaşları, yüksek irtifa ve düzlük sakinleri arasındaki ET-1 alellerindeki farklılıkları karşılaştırmış ve yüksek irtifa sakinlerinde ET-1'in belirli alellerinin aşırı eksprese edildiğini ve ET-l alelinin ekspresyonunun plazma ET-1 seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu bulmuştur. Bu makalede, Mod sıçanların akciğer dokusundaki ET-1 içeriği önemli ölçüde artmıştır, bu da hipoksinin diğer çalışmalarla tutarlı olarak akciğer dokusunda ET-1 salgılanmasının artmasına neden olduğunu göstermektedir. PhGC'lerin uygulanması CMS sıçanlarının akciğer dokusundaki ET-1 içeriğini azaltabilir, bu da PhGC'lerin ET-1 tarafından indüklenen vasküler konstriksiyonu inhibe edebileceğini, pulmoner arter basıncını azaltabileceğini ve CMS üzerinde terapötik etkiler gösterebileceğini gösterir.
Daha sonra, PhGC'lerin hipoksi ile indüklenen yolakta HIF-1 α, VEGF ve PPAR - α üzerindeki etkilerini gözlemlemeye odaklandık. Her gruptaki sıçanların akciğer dokularındaki mRNA ve protein ekspresyonu immünohistokimya, floresan kantitatif PCR ve Western blot yöntemleri kullanılarak tespit edilmiştir. İmmünohistokimyasal sonuçlar, Mod sıçanların pulmoner arterlerindeki VEGF ekspresyon seviyesinin Con'dan daha yüksek olduğunu, PPAR - α ekspresyon seviyesinin ise Con'dan daha düşük olduğunu göstermiştir. PhGCs düşük, orta, PhGCs-H ve RC gruplarının pulmoner arterlerindeki VEGF ekspresyon seviyeleri Mod'unkinden daha düşükken, PPAR - α ekspresyon seviyesi artmıştır. Bu, PhGC'lerin ve Rhodiola rosea'nın hipoksi tarafından indüklenen VEGF ekspresyonunu inhibe edebileceğini, PPAR - α ekspresyonunu teşvik edebileceğini ve pulmoner vasküler proliferasyonu ve miyogenezi hafifletebileceğini, böylece CMS'de terapötik bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Akciğer dokusunda HIF-1 α proteini ve mRNA ekspresyonunun deneysel ölçümü yoluyla, CMS model sıçanların akciğer dokusunda HIF-1 α proteini ekspresyonunun önemli ölçüde arttığı, mRNA ve Con ekspresyonunun ise farklılık göstermediği bulunmuştur. Bu, hipoksinin esas olarak HIF-1 α proteininin ekspresyonunu düzenlediğini gösteren ilgili araştırma sonuçlarıyla tutarlıdır. PhGC'ler HIF-1 α protein ve mRNA ekspresyon seviyelerini önemli ölçüde azaltabilir, bu da HIF-1 α'nın transkripsiyonu ve translasyonu üzerinde bir etkiye sahip olabileceklerini gösterir. Bununla birlikte, Rhodiola rosea'nın HIF-1 α mRNA ekspresyonu üzerinde önemli bir etkisi yoktu, bu da esas olarak hipoksi gibi protein ekspresyonunu etkilediğini gösterir.
Genel olarak, üç PhGC dozu arasında, PhGCs-M grubu CMS üzerinde en iyi etkiyi gösterirken, PhGCs-H tedavisi, PhGCs-H'nin bağırsak emilim oranındaki azalmayla ilişkili olabilecek önemli bir artış göstermemiştir. Rhodiola rosea ile karşılaştırıldığında PhGCs-M, HIF-1 α mRNA ve VEGF mRNA göstergeleri üzerinde daha iyi bir terapötik etkiye sahiptir. Kaynak avantajları ile birleştiğinde, PhGC'lerin belirli gelişme beklentileri vardır.