18 β - glisiretinik asit, PGK1 glikoliz yolu aracılığıyla oxLDL kaynaklı endotel hücre apoptozunu inhibe eder
Ateroskleroz (AS), kardiyovasküler hastalıkların (KVH) başlıca risk faktörlerinden biridir. İnsan aortik endotel hücreleri (HAEC'ler) aterosklerotik lezyonların gelişimi ile ilişkilidir. Ayrıca, önceki çalışmalar HAEC'lerin anormal göçü, proliferasyonu ve apoptozunun AS'nin ilerlemesiyle yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. Oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein (ox LDL) insan aort endotel hücrelerinin işlevini bozabilir ve aterosklerozun ilerlemesini teşvik etmek için önemli bir risk faktörüdür. Glikolizin ateroskleroz oluşumunda rol oynayan en önemli metabolik yollardan biri olduğu bulunmuştur. Sarrazy ve arkadaşları, aterosklerotik farelerde glukoz taşıyıcı 1'in ekspresyon seviyesinin düşürülmesinin farelerin glukoz alımını iyileştirebileceğini ve aterosklerotik bir rol oynayabileceğini bulmuştur. Matsui ve arkadaşları, glikoz-6-fosfat dehidrojenaz aktivitesini inhibe ederek glikolizi azaltmanın kan damarlarındaki süperoksit seviyesini azaltabileceğini ve böylece ateroskleroz farelerinin hasarını hafifletebileceğini bulmuştur. Bir başka çalışmada, glikoliz yolunun anahtar geni olan PGK1'in, insan aktif ven endotel hücrelerinin ox LDL kaynaklı apoptozuna katıldığı bulunmuştur. Yukarıdaki sonuçlar, glikoliz yolunun aterosklerozun patolojik sürecinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.
18 β - glisiretinik asit (GA) meyan kökünde bulunan ve anti-enflamatuar, antioksidan, antiviral ve antikanser etkiler gibi çeşitli farmakolojik etkileri olan önemli bir biyoaktif bileşendir. Bunlar arasında antioksidan etkisi özellikle önemlidir ve ayrıca biyolojik dönüşüm ve diğer süreçler yoluyla daha büyük ölçüde olumlu etkiler gösterebilir. Wang ve arkadaşları, GA'nın interlökin-6 (IL-6) gibi enflamatuar sitokinlerin salgılanmasını ve lipopolisakkarit (LPS) tarafından indüklenen umbilikal ven endotel hücrelerinin apoptozunu inhibe edebileceğini bulmuşlardır, bu da GA'nın endotel hücrelerinin enflamasyonunu ve apoptozunu inhibe edebileceğini düşündürmektedir. Dolayısıyla, GA'nın endotel hücrelerinin apoptozunu inhibe edip edemeyeceği ve glikoliz yoluyla aterosklerozu önleyip önleyemeyeceği henüz bildirilmemiştir. Bu nedenle, bu çalışma, endotel hücre apoptozunu inhibe etmede GA'nın moleküler mekanizmasını araştırmak için PGK1 aracılı glikoliz yoluna dayanmakta ve AS'nin önlenmesi ve tedavisi için yeni fikirler ve bilimsel temel sağlamaktadır.

Son yıllarda yapılan araştırmalar, meyan kökünün önemli bir biyoaktif bileşeni olan GA'nın çeşitli kardiyovasküler hastalıklar üzerinde belirli önleyici ve tedavi edici etkilere sahip olduğunu ortaya koymuştur. GA, RhoA/Rho kinaz yolunu düzenleyerek pulmoner arterlerdeki düz kas hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder, böylece pulmoner arteriyel hipertansiyonu önler ve tedavi eder. Yang ve arkadaşları, metabolomik analiz yoluyla GA'nın antioksidan ve anti-enflamatuar etkiler yoluyla pulmoner hipertansiyon sıçanlarında metabolik bozuklukları hafifletebileceğini, vücudun hipoksiye direnme yeteneğini geliştirebileceğini ve çeşitli metabolik yolları (enerji metabolizması, amino asit metabolizması, lipid metabolizması) geri yükleyebileceğini bulmuşlardır. Ek olarak GA, endotel hücrelerinde IP3 aracılı kalsiyum sinyal yolunu inhibe ederek çeşitli kardiyovasküler fonksiyonları düzenleyebilir. Örneğin, hücre içi kalsiyum aşırı yüklenmesini azaltarak kardiyak diyastolik fonksiyonu iyileştirebilir ve kalsiyum akışının aracılık ettiği p38 MAPK yolunu düzenleyerek iskemik miyokardiyal hücre apoptozunu inhibe edebilir. Bununla birlikte, GA'nın AS'yi önleme ve tedavi etme mekanizması şu anda belirsizdir.
Bu çalışmada, aterosklerozun in vitro hücre modelini simüle etmek amacıyla insan aortik endotel hücrelerini tedavi etmek için oxLDL kullanılmıştır. OxLDL ile indüklenen endotel hücre hasarı modelinde, pro apoptotik belirteçler olan bölünmüş Kaspaz-3, bölünmüş Kaspaz-9, Bax ve TUNEL seviyelerinin önemli ölçüde arttığı, anti apoptotik faktör Bcl2 seviyelerinin ise önemli ölçüde azaldığı bulunmuştur. Düşük, orta ve yüksek dozlarda GA ilavesi, pro apoptotik belirteçler Caspase-3, Caspase-9, Bax ve TUNEL seviyelerini etkili bir şekilde inhibe etmiş ve anti apoptotik faktör Bcl2'nin ekspresyonunu teşvik ederek GA'nın oxLDL kaynaklı endotelyal hücre apoptozunu inhibe edebileceğini düşündürmüştür. Daha ileri araştırmalar, oxLDL ile indüklenen endotel hücre apoptoz modelinde, anahtar glikolitik genler PGK1, GLUT1, HK2 ve PKM'nin ekspresyon seviyelerinin önemli ölçüde arttığını, bu da hücrelerin glikolitik metabolizmasının oxLDL ile indüklenen endotel hücre apoptoz süreci sırasında aktive olduğunu gösterdiğini bulmuştur. Düşük, orta ve yüksek dozlarda GA ilavesi, glikolizde rol oynayan kilit genlerin ekspresyon seviyelerini etkili bir şekilde baskılayabilir, bu da GA'nın endotel hücrelerinde oxLDL tarafından indüklenen glikoliz yolunu inhibe edebileceğini gösterir. Çeşitli çalışmalar, glikolizin ateroskleroz oluşumunda rol oynayan en önemli metabolik yollardan biri olduğunu doğrulamıştır ve bu çalışmanın sonuçları da glikolizin oxLDL ile indüklenen endotel hücre apoptozu sürecine dahil olduğunu ve GA'nın oxLDL ile indüklenen endotel hücrelerinin glikoliz yolunu inhibe edebileceğini doğrulamıştır. Bu çalışma ayrıca PGK1 agonisti Terazosin ilavesinin GA'nın oxLDL ile indüklenen endotel hücre apoptozu üzerindeki inhibitör etkisini önemli ölçüde tersine çevirebileceğini bulmuştur. Yukarıdaki çalışma, GA'nın PGK1 aracılı glikoliz yolu aracılığıyla endotel hücre apoptozunu inhibe ettiğini göstermektedir. PGK1, glikoliz yolunda ATP üretimini katalize eden ilk enzimdir ve glikoliz yoluna aracılık eden anahtar bir gendir. Zhang ve arkadaşları, oxLDL ile tedavi edilen insan aortik endotel hücre modelinde PGK1 proteininin ekspresyonunun önemli ölçüde arttığını ve bu çalışmanın sonuçlarının yukarıdakilerle tutarlı olduğunu ve PGK1 aracılı glikoliz yolunun aterosklerozun önemli bir patolojik mekanizması olduğunu gösterdiğini bulmuşlardır.
Sonuç olarak, bu çalışma GA'nın PGK1 aracılı glikoliz yolunu inhibe ederek oxLDL tarafından indüklenen endotelyal hücre apoptozunu inhibe ettiğini ve ateroskleroz tedavisi için yeni fikirler ve hedefler sağladığını bulmuştur.