Виртуальный скрининг молекулярного докинга ингибиторов, специфичных для JAK3, на основе базы данных TCMSP
Янус-киназы (JAK) относятся к семейству внутриклеточных тирозинкиназ, состоящему из четырех членов: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Они играют центральную роль в сигнальном процессе многих цитокиновых рецепторов. Активируя нижележащие гены-мишени через сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции (STAT), они оказывают регулирующее воздействие на биологические функции клеток. Сигнальный путь JAK-STAT вовлечен в такие важные биологические процессы, как клеточная пролиферация, дифференцировка, апоптоз и иммунная регуляция. Ненормальная активация сигнального пути JAK-STAT может ускорить процесс пролиферации раковых клеток, таких как острый промиелоцитарный лейкоз, клеточная линия которого HT93A индуцирует дифференцировку и активирует JAK-STAT, что приводит к ускоренной пролиферации. Канал JAK-STAT также активируется NADPH-оксидазой, что снижает уровень экспрессии Х-рецептора печени, значительно влияет на экспрессию аденозинтрифосфат-связывающей кассеты АТФ (AB-CA1), подавляет экскрецию холестерина пенистыми клетками THP-1 и приводит к патогенезу атеросклероза. В настоящее время исследования в области медицины в основном сосредоточены на раке, воспалении и сердечно-сосудистых заболеваниях, среди которых воспалительные заболевания в основном включают язвенный колит, ревматоидный артрит и болезнь Крона.
Как важный белок человеческого организма, протеин JAK имеет множество малых молекулярных ингибиторов, предназначенных для его воздействия. Однако большинство из них находятся на разных стадиях клинических исследований из-за низкой пероральной биодоступности и слабой селективности. На сегодняшний день только два ингибитора JAK были одобрены регулирующими органами для продажи. Тофацитиниб - новый ингибитор JAK1/3, разработанный компанией Pfizer Inc. в США. Он был одобрен для продажи Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США 6 ноября 2021 года, а затем Японским управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств Японии 25 марта 2013 года. Тофацитиниб, являясь ингибитором JAK первого поколения, блокирует передачу цитокинового сигнала путем ингибирования последующих сигналов цитоплазматических рецепторов, тем самым вмешиваясь в сигнальный путь JAK-STAT и влияя на транскрипцию ДНК. Он играет важную роль в антипролиферативном и противовоспалительном действии. Несмотря на то, что препарат широко используется в клинической практике и обладает хорошим терапевтическим эффектом, он также вызывает побочные реакции, включая, помимо прочего, желудочно-кишечный дискомфорт, тошноту, рвоту, анемию, лихорадку, инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня печеночных ферментов и липидов в крови, а в тяжелых случаях - дыхательную недостаточность. Кроме того, сочетание тофацитиниба с мощными иммунодепрессантами, такими как такролимус и циклоспорин, также повышает риск иммуносупрессии, что приводит к усилению побочных эффектов препарата.

JAK3 - единственный член семейства JAK, связанный с с-цепью гамма-рецептора цитокинов. Благодаря чрезвычайно важной роли JAK3 в цитокиновой сигнализации и его экспрессии только в определенных тканях, ингибирование активности JAK3 приводит к подавлению иммунитета, не вызывая дальнейших аномальных физиологических изменений, что делает JAK3 важной мишенью для изучения иммунодепрессантов. Поэтому до сих пор существует острая необходимость в разработке препаратов-ингибиторов JAK3 с определенным терапевтическим эффектом и слабыми токсическими побочными эффектами. С помощью виртуального скрининга молекулярного докинга малые молекулы компонентов традиционной китайской медицины, имеющие схожие с тофацитинибом сайты связывания, должны стать специфическими ингибиторами JAK3.

Приведенные выше результаты докинга показывают, что способность связывания малых молекул глутаровой кислоты, фолиевой кислоты, секологанина, кротонозида, 2-O - (β - D-глюкопиранозил) - аскорбиновой кислоты (2-O - (β - D-глюкопиранозил) - аскорбиновой кислоты), Триптамин и вульгантин-I, которые являются китайскими растительными ингредиентами, связываются с киназой JAK3 сильнее, чем тофацитиниб, и они могут быть использованы в качестве кандидатов в ингибиторы киназы JAK3. Обобщенный анализ сайтов связывания показал, что аминокислотные остатки Arg935, Asp967, Lys830, Ala966 и Asn954 в активной полости киназы JAK3 склонны к образованию водородных связей с атомами H и O малых молекулярных ингибиторов, что имеет решающее значение для разработки и дизайна ингибиторов JAK3.
Среди семи малых молекул секологанин обладает низкой аффинностью к другим белкам семейства JAK и высокой селективностью к связыванию с белками JAK3. Он представляет ценность для дальнейших исследований и разработки в качестве специфического ингибитора киназы JAK3. Гликозид Malvaceae содержится в таких растениях, как жимолость и Malvaceae. Жимолость (Lonicera japonica Flos) является традиционным китайским лекарственным средством в Китае, которое обладает эффектами повышения иммунитета, противоопухолевым, снижающим уровень сахара и липидов в крови, противовоспалительным и жаропонижающим. Он имеет долгую историю лекарственного применения и имеет широкий спектр клинических применений; было обнаружено, что Strychnosnux vomica L. влияет на JAK-STAT путь, связанный с возникновением ревматоидного артрита. Согласно результатам данного исследования, катарризин может иметь фармакологический механизм, аналогичный тофацитинибу, который ингибирует фосфорилирование JAK путем связывания с белком JAK3, тем самым подавляя фосфорилирование STAT, блокируя сигнальный путь JAK-STAT, подавляя синтез и секрецию различных воспалительных цитокинов и достигая противовоспалительного и иммунорегулирующего эффекта. Тофацитиниб может оказывать ингибирующее действие на киназы JAK1 и JAK3, в то время как связывание каэмпферола с JAK3-STAT является высокоселективным, что делает его более специфичным ингибитором киназы JAK3. Кроме того, паэонифлорин является широко используемым компонентом традиционной китайской медицины, таким как жимолость, которая отличается экологичностью, доступностью и минимальными побочными токсическими эффектами. Он заслуживает дальнейшего изучения в качестве специфического ингибитора JAK3.