Эпимедиум подавляет выживание и миграцию клеток базальноклеточной карциномы через сигнальный путь Hedgehog
Базальноклеточная карцинома составляет около 80% случаев рака кожи, не относящегося к меланоме, и является наиболее распространенным раком во всем мире. Большинство случаев базально-клеточной карциномы можно вылечить хирургическим путем, но в случае прогрессирующей базально-клеточной карциномы хирургическое вмешательство и/или лучевая терапия могут оказаться недостаточными и даже привести к значительной потере функций или внешнего вида. Хотя химиотерапевтические препараты на основе платины обладают значительной противоопухолевой активностью, существенных изменений в выживаемости пациентов не наблюдается. Поэтому необходимо искать новый метод лечения, способный улучшить прогноз базальноклеточной карциномы. Базальноклеточная карцинома возникает из фолликулярного эпидермиса или базальных кератиноцитов волосяных фолликулов. В 95% спорадических базальноклеточных карцином аномально активирован сигнальный путь Hedgehog (Hh). Большое количество исследований показало, что ингибиторы сигнального пути Hh являются высокоэффективными методами лечения рефрактерных и неоперабельных базальноклеточных карцином, но при этом часто приходится прекращать лечение из-за побочных эффектов препарата. Поэтому разработка нового безопасного и эффективного ингибитора сигнального пути Hh позволит значительно улучшить текущие и будущие терапевтические перспективы базальноклеточной карциномы. Икаритин - основной активный мономерный компонент эпимедиума, растения, принадлежащего к роду Epimedium семейства Berberidaceae. В последние годы широко изучается противоопухолевый эффект икаритина, который может подавлять различные злокачественные опухоли, такие как рак шейки матки, рак пищевода, меланома и т.д., через различные сигнальные пути и клеточные мишени. Среди них сигнальный путь Hh играет важную роль в ингибировании икарином пролиферации, миграции и инвазии стволовых клеток рака пищевода. Данное исследование будет посвящено изучению антибазальной активности икариина и его связи с сигнальным путем Hh, чтобы создать новые потенциальные препараты для лечения базальноклеточной карциномы.

 

 

Сигнальный путь Hh участвует в различных биологических процессах, таких как инициация, миграция и апоптоз опухолевых тканей, и связан с формированием и развитием до трети злокачественных опухолей. Белок Hedgehog кодируется как минимум тремя генами у позвоночных: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) и Desert Hedgehog (Dhh). Shh широко экспрессируется в коже, нервной системе и пищеварительном тракте, действуя на два рецептора клеточной мембраны - Patched (Ptc) и Smothened (Smo). В нормальных физиологических условиях лиганды Hh часто отсутствуют, и Ptc связывается с Smo, подавляя активность белка Smo и тем самым препятствуя переносу в ядро нижележащих факторов транскрипции глиома-ассоциированного онкогена (Gli) (Gli1, GliI2 и Gli3). Когда белок Hh связывается с Ptc, ингибирование Smo снимается, позволяя полноразмерному белку Gli войти в ядро и активировать транскрипцию нижележащего гена-мишени. Исследования показали, что до 95% базальноклеточных карцином демонстрируют аномальную активацию сигнального пути Hh, при этом примерно в 67% наблюдается дефицит Ptc, а в 10% - мутации Smo, что приводит к проникновению Gli в ядро и стимулирует деление клеток и образование опухоли. Таким образом, направленное ингибирование сигнального пути Hh может эффективно подавлять развитие базально-клеточной карциномы без существенного влияния на нормальные клетки ткани.
Эпимедиум часто используется как питательное и афродизиак в традиционной азиатской медицине, обладая широким спектром терапевтических способностей. Многочисленные исследования in vivo и in vitro показали, что икариин обладает широким спектром противоопухолевой активности, действуя через различные механизмы, такие как апоптоз, регуляция клеточного цикла, антиангиогенез, антиметастазирование и иммунная регуляция. Среди них ингибирование сигнального пути Hh является основным механизмом, с помощью которого икариин подавляет клетки рака пищевода. Данное исследование показало, что икариин оказывает широкое ингибирующее действие на факторы, связанные с сигнальным путем Hh (Hedgehog, Smo, Gli1), в клетках базальноклеточной карциномы A431, одновременно опосредуя апоптоз клеток и ингибируя их миграцию. Это позволяет предположить, что икариин может оказывать антибазальный эффект на базально-клеточную карциному путем ингибирования сигнального пути Hh.
Gli является основным членом сигнального пути Hh, а его гены-мишени, расположенные ниже по течению, включают членов пути Ptch1, Ptch2, Gli1, а также регулятор апоптоза опухолевых клеток Bcl-2, регулятор клеточного цикла CCND2 и факторы, связанные с метастазированием клеток. MMP-9 - одна из наиболее широко изученных матриксных металлопротеиназ, способная расщеплять различные белки внеклеточного матрикса, регулировать ремоделирование внеклеточного матрикса и тесно связанная с инвазией, метастазированием и ангиогенезом опухолей. Он высоко экспрессируется в таких опухолях, как рак печени, плоскоклеточная карцинома полости рта и нейробластома, и тесно связан с сигнальным путем Hh. Для дальнейшего выяснения взаимосвязи между ингибирующим действием икариина на клетки A431 и сигнальным путем Hh в данном исследовании использовали GANT 61 для ингибирования Gli и достижения эффекта блокирования сигнального пути Hh. Результаты показали, что экспрессия Gli1, Bcl-2 и MMP-9 значительно снижалась, а Bax значительно повышалась, наблюдались апоптоз и ингибирование миграции клеток. Эпимедиум оказывает такое же влияние на регуляцию вышеуказанных цитокинов и поведения, но при ингибировании Hh-сигнального пути икариин теряет свой регулирующий эффект на Bcl-2 и Bax, лишь немного усиливает свой ингибирующий эффект на MMP-9, а апоптоз и миграция клеток не претерпевают значительных изменений. Это указывает на то, что икариин не оказывает существенного действия на клетки A431 через другие сигнальные пути, но его регуляция ММП-9 может иметь другие сигнальные пути, которые еще требуют дальнейшего изучения. Исследования. Таким образом, можно считать, что икариин может в основном ингибировать сигнальный путь Hh, способствовать экспрессии факторов, связанных с апоптозом, опосредовать апоптоз клеток базальноклеточной карциномы и снижать экспрессию ММП-9, тем самым ингибируя миграцию клеток базальноклеточной карциномы.
Таким образом, данное исследование показывает, что икариин может подавлять выживаемость и миграцию клеток базально-клеточной карциномы путем подавления сигнального пути Hh, что дает новые идеи и стратегии для его использования в качестве целевой или адъювантной терапии для лечения базально-клеточной карциномы.