Анализ механизма действия и экспериментальная проверка in vitro ресвератрола против множества опухолей на основе сетевой фармакологии
Ruixiangsu добывается из растений рода Ruixiang и является натуральным лекарственным мономером, впервые разработанным в Китае. Благодаря своим антикоагулянтным свойствам в настоящее время он в основном используется в клинической практике для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, большое количество исследований показало, что дафнетин оказывает ингибирующее действие на различные опухолевые клетки. Его механизмы включают ингибирование рака молочной железы через MAPK1/2-JNK1/2-Akt путь, ингибирование рака печени через Bcl-2/Bax цель, ингибирование аденокарциномы легкого через Akt/NF kB путь, и ингибирование рака яичников через AMPK/Akt/mTOR путь. Цели и пути противоопухолевого действия дафнетина имеют некоторые общие черты. Опухоли являются одним из основных заболеваний, серьезно угрожающих здоровью человека, и уровень заболеваемости ими растет с каждым годом. Среди них рак печени - самая смертоносная злокачественная опухоль; тройной негативный рак молочной железы - разновидность рака женской груди с высокой степенью злокачественности и сложным лечением; злокачественная глиома - неврологическая злокачественная опухоль с высоким уровнем инвалидизации и смертности. Предыдущие исследования показали, что ресвератрол обладает явным противоопухолевым действием, но существуют ли общие мишени или пути для его противоопухолевого действия, не сообщалось. Поэтому в данном исследовании предполагается предсказать общие мишени или пути воздействия дафнетина при лечении злокачественной глиомы, рака печени и тройного негативного рака молочной железы с помощью сетевой фармакологии и проверить их in vitro, чтобы обеспечить экспериментальную основу для клинического применения дафнетина в противоопухолевой терапии.

В этом исследовании мы впервые использовали анализ сетевой фармакологии, чтобы обнаружить, что путь P53 является общим путем дафнетина против злокачественной глиомы, рака печени и рака молочной железы. Между тем, в ходе эксперимента in vitro было установлено, что ресвератрол значительно подавляет пролиферацию клеток U-251MG, HepG-2 и MDA-MB231 в концентрациях 40 и 80 мк г/мл, а также значительно повышает уровень экспрессии белка Р53 в этих трех опухолевых клетках. Р53 является важным геном-супрессором опухолей, механизмы действия которого включают остановку клеточного цикла, содействие старению и апоптозу опухолевых клеток, ингибирование ангиогенеза и метастазирования опухолей, а также содействие синтезу, репарации и регуляции ДНК. Результаты наших исследований показывают, что ресвератрол может повышать экспрессию Р53 в трех типах опухолевых клеток, упомянутых выше, тем самым оказывая противораковое действие. RRM2 - ключевой фермент, регулирующий синтез и репарацию ДНК в P53-пути, и он обогащен в P53-пути. Многочисленные исследования также показали, что Р53 может регулировать клеточный цикл, синтез и репарацию ДНК, а также индуцировать апоптоз опухолевых клеток через RRM2. Поэтому RRM2 стал важной мишенью для различных методов лечения рака.

В результате было установлено, что экспрессия белка RRM2 значительно снижена в клетках U-251MG, HepG-2 и MDA-MB231, обработанных 40 и 80 мк г/мл ресвератрола. RRM2 - важнейшая субъединица редуктазы рибонуклеиновой кислоты (RR) и ключевой фермент, катализирующий синтез и репарацию ДНК в живых организмах. Современные исследования показывают, что RRM2 высоко экспрессируется в глиоме, раке молочной железы, раке печени и других заболеваниях и является мишенью для лечения опухолей. Он связан со способностью опухолевых клеток к инвазии и метастазированию, лекарственной устойчивостью и регуляцией клеточного цикла. RRM2 содержит тирозиновые свободные радикалы и Fe-S группы, поэтому большинство разрабатываемых в настоящее время таргетных препаратов основаны на этих мишенях, таких как поглотители свободных радикалов, хелаторы железа, аналоги железа и т.д. Некоторые ингибиторы RRM2 были применены в клиническом лечении опухолей, но они имеют различные побочные эффекты, такие как нарушения обмена веществ в лимфатической системе крови, дисфункция печени и почек, желудочно-кишечные реакции и т.д. Ruixiangsu - это натуральный растительный активный ингредиент с функцией хелатирования железа. Предыдущие исследования показали, что Ruixiangsu может ингибировать активность и экспрессию RR в малярийных паразитах. Наши результаты также показывают, что Ruixiangsu может ингибировать экспрессию белка RRM2 в различных опухолевых клетках человека. Учитывая важную роль RRM2 в репликации и репарации ДНК, можно предположить, что способность ресвератрола ингибировать различные опухолевые клетки тесно связана с регуляцией экспрессии RRM2. Ruixiangsu может быть использован в качестве нового ингибитора RRM2 для лечения опухолей, он обладает такими характеристиками, как высокая безопасность и широкое распространение.
В итоге мы пришли к выводу, что ресвератрол может подавлять пролиферацию клеточных линий U-251MG, HepG-2 и MDA-MB231 и обладает хорошей способностью связываться с P53 и RRM2. Механизм, с помощью которого ресвератрол ингибирует многочисленные опухоли, может быть связан с P53/RRM2-путем. Ruixiangsu может быть использован в качестве нового ингибитора RRM2 с большими перспективами развития.