Синтез, антиоксидантная активность in vitro и цитотоксичность производных ацилгидразона нарингина
Флавоноиды - это класс природных производных бензо- γ-пиранона, широко распространенных в растительном царстве и обладающих антибактериальными, антиоксидантными, иммунорегулирующими, химиопрофилактическими и противораковыми свойствами, которые очень полезны для здоровья человека. Нарингин, являясь дигидрофлавоноидным соединением, также обладает биологической активностью, такой как антибактериальные, противоопухолевые и антиоксидантные свойства. Тутунчи и Филиппин исследовали механизм действия нарингина в борьбе с COVID-19. Нарингин можно использовать в сочетании с Vc и Ve для более эффективного лечения повреждений печени у крыс Вистар, вызванных кадмием и мышьяком, а также вызванных окислительным стрессом. Однако из-за плохой растворимости нарингина в липидах и воде его биодоступность невысока. Поэтому исследования по модификации нарингина привлекли широкое внимание всех слоев общества.

Фенольные гидроксильные группы в положениях 7 и 4', а также карбонильная группа в положении 4 нарингина относительно активны. Поэтому структуру нарингина можно модифицировать с помощью химических реакций, чтобы улучшить его растворимость в воде и тем самым повысить его биодоступность. Согласно литературным данным, гидразидные соединения обладают хорошей антиоксидантной, антибактериальной, противораковой активностью и т.д. Однако из-за влияния аминогрупп в гидразиде они обладают определенной токсичностью для организмов. Поэтому модификация гидразида для получения гидразона является эффективным средством для улучшения токсичности гидразида. Ацилгидразоновые соединения также обладают хорошими антибактериальными, антиоксидантными и антипролиферативными свойствами. Поэтому, основываясь на современных исследованиях взаимосвязи структуры и активности и модификации нарингина, в данной статье вводится гидразидная группа в положение 4 с образованием ацилгидразона, в надежде получить производные нарингина с биологической активностью и пониженной токсичностью гидразидной структуры. Проведем эксперименты in vitro по антиоксидантной активности и цитотоксичности полученных производных на клетках HEK293 для отбора веществ с высокой антиоксидантной активностью и низкой токсичностью, что послужит основой для дальнейшего развития и использования.

В этом эксперименте с помощью микроволнового метода было синтезировано 13 производных ацилгидразона нарингина, 12 из которых не были представлены в литературе. Антиоксидантную активность 13 производных определяли in vitro методами ABTS, FRAP и DPPH. Антиоксидантная активность полученных производных сильнее, чем у нарингина. Более того, антиоксидантная активность восьми производных b, e, g, i, j, k, l и m особенно значительна, а антиоксидантная активность производных g, i, j, k, l и m сравнима с BHT, что указывает на то, что введение ацилгидразонных групп в 4-положение карбонила нарингина в результате реакции может эффективно усилить антиоксидантную активность исходного соединения. Был проведен анализ взаимосвязи "структура-активность" антиоксидантной активности производных, который показал, что если группа R является электроноакцепторной группой, то плотность заряда производных рассеивается, а стабильность полученных в результате реакции свободнорадикальных интермедиатов повышается, что приводит к более сильной антиоксидантной активности, чем у самого нарингина. Результаты исследования влияния 8 высокоактивных производных на выживаемость клеток HEK293 показали, что, за исключением e и m, остальные производные были нетоксичны для HEK293 в диапазоне концентраций 0-25 мк моль/л. Нетоксичный для клеток диапазон концентраций производного j составляет 0-100 мк моль/л, а результаты определения производных g и k показывают, что большое количество клеток выживает в диапазоне концентраций 0-50 мк моль/л. Однако цитотоксичность полученных производных сильнее, чем у нарингина, что указывает на то, что при введении ацилгидразоновых групп для повышения антиоксидантной активности цитотоксичность соединения также повышается на разных уровнях. Это дает ориентировочную основу для дозировки добавок при последующих исследованиях различных производных. Таким образом, после первичного отбора производные g, j и k обладают хорошей антиоксидантной активностью и низкой цитотоксичностью. Среди них производное j обладает как сильной антиоксидантной активностью, так и низкой цитотоксичностью, и имеет определенные перспективы применения. Это создает основу для дальнейших разработок и исследований. Анализ взаимосвязи структуры и активности антиоксидантной активности 13 производных дает направление для будущего синтетического дизайна.